就在鄭成功訓練部隊，圖謀進取之際，黃文帶著永曆皇帝的詔書從廣西來到廈門。
原來，在清軍的進攻下，廣東連吃敗仗，李成棟悲憤中飲酒過度，於雨天落水而死，杜永和率廣東所有人馬投降了清軍，廣西日益危急。詔書的目的是要鄭成功率師從廣東虎門登陸，會同孫可望、李定國聯合進攻清軍。
鄭成功決定南下抗清，以保護永曆政權。同時，他南下廣東的另一個目的是鎮壓潮陽地區因為追征糧餉過急而導致的民亂。他自己率諸鎮，配備100多艘船，南下勤王。
鄭成功惟恐清軍會乘他南下，廈門空虛之際前來偷襲，特意關照留守指揮的鄭芝莞說：“金、廈是我們的軍事基地，它的存在與否，對我們今後的抗清事業關係極大，切勿掉以輕心，一定全力守備。”
鄭芝莞滿口答應一定搞好金廈的防守。鄭成功南下途中擔心後方守備力量薄弱，又派鄭鴻逵回去協助防守。
這時，清軍攻下廣州的消息傳來，南澳守將陳豹勸鄭成功停止南下。他提出，廣州失陷，從虎門登陸進軍已無可能，會師肯定無法實現，則廈門是根本重地，決不可輕易丟失。他建議鄭成功應當駐守南澳，居中調度；而自請與各鎮官兵南下，倘若望見孫可望、李定國的軍隊，再來請鄭成功親行。
鄭成功感謝陳豹的好意，但他認為現在按永曆皇帝的旨意發兵，雖越山逾海也在所不辭，決不能隻顧個人的安危。他指示陳豹，仍然要固守南澳，倘若廈門有警，可火速前往救應。
左先鋒施琅以足智多謀著稱。他感覺到鄭成功南下凶多吉少，不願隨行，便以夜夢不吉為由請求留守，鄭成功雖愛他之才，卻沒能力很好地駕馭他。又因為施琅喜歡背地裏暗害別人，曾逼走了後勁陳斌，所以鄭成功比較討厭他。鄭成功最後還是讓他留守。並別任鄭茂為左前鋒，但心裏已埋下了懷疑的種子。
順治八年（公元1651年）二月，南下的船隊行至白沙湖，遇到大風暴，船隊受到一定損失。風暴過後，船隊重新集結，繼續前進。三月，船至天星所，迎麵碰上清軍從惠州來增援的烏尾船10餘隻。鄭成功以兩路迎擊，從水路上截擊惠州來的清軍，以陸路攻打天星所。兩路軍隊英勇出擊，大獲全勝。
部隊正要乘勝前進，突然傳來廈門失陷的消息。
原來，鄭成功出師南下以後，情況被清軍偵察得知。當時在泉州的清朝福建巡撫張學聖，與駐守泉州中路總兵馬得功、泉州道黃澎商議，決定進攻廈門。參加這次行動的還有漳州守將王邦俊。
馬得功等統轄騎兵，先從五通渡海。他們脅迫澄濟伯鄭芝豹出船載渡。鄭芝豹因為鄭芝龍被扣留在北京，無奈，隻好按馬得功等人的要求辦。
清軍衝上廈門，守在那裏的前衝鎮阮引、後衝鎮何德等水師，見清軍來勢甚猛，又有鄭芝豹的船隊幫助渡海，覺得抵擋不過，不戰而逃。而負責留守的鄭芝莞，聽說清軍已經殺過島來便手忙腳亂，早就忘了守備之責和鄭成功之托，連忙搜撿珍寶，席卷而去。他與親信棄城下船，逃之夭夭。這時島上一片混亂，如同鼎沸一般。
鄭成功之妻董氏懷抱祖宗神主帶兒子鄭經跑到海濱，見岸邊有船，便招呼說：“我董夫人也。”舵工讓她上了船，她命舵工把她泊近鄭芝莞的船。鄭芝莞見了董夫人，怕露了馬腳，說他的船是戰艦，不便乘坐，請她到家眷船中。董夫人說：“媳婦喜乘此船，今征戰時候，非此船不可。”這樣，董夫人手抱神主，與鄭經一起坐在這條載滿財物的船上。神主是鄭氏的一族所係，而滿船的財物則是鄭氏多年的積累，它不僅是家產也是鄭軍給養基礎。
清軍攻入廈門，鄭成功儲存的幾十萬斤大米，90萬兩黃金，幾百鎰珠寶被擄掠一空。
張學聖與嚴黃村、張效齡督率大隊人馬準備入廈門，剛好趕上大海漲潮，他見廈門孤島非容大兵之地，便率人返回駐地。馬得功見後軍已撤，便不敢在廈門坐鎮，在回撤中與鄭鴻逵回防隊伍相遇，雙方發生激戰，馬得功占了上風。後來施琅率隊進攻，馬軍有所退卻。