鹹豐七年（1857年）五月，石達開帶領部下離京出走，並在所經之地張貼告示，說明自己出走的原因並非是對天王不忠，而是天王對自己疑忌過重，他日難免被天王加害，既然天王懷疑自己的一片忠心，為求自保隻得離京遠征，但自己對上帝和天王的忠心是永遠不變的。
石達開出走時，帶走了太平軍中的10多萬精銳之師，天京僅剩下一些老弱殘兵。太平軍的領導集團分裂之後，天國的軍政因一時無人主持而出現危局，天王洪秀全也差點成了孤家寡人。這種局麵使洪秀全坐臥不安，頭痛萬分，於是下令讓朝中百官想方設法將石達開迎接回來，但石達開寧死也不返回，而在安慶駐紮將近半年之久。如果他以安慶為中心，與天京互為犄角互相聲援，對太平天國革命還是有利的，可惜他脫離天京後，下定決心率軍遠征，並打算攻下四川，自立一國，與太平天國分道揚鑣。但石達開畢竟是孤軍作戰，沒有建立根據地，糧食、武器等補給困難，軍心逐漸渙散，分離、叛降的情況不斷出現，從而削弱了實力。鹹豐七年（1857年）八月，石達開自皖南入江西，後在浙、閩流動，多次被清軍打敗。鹹豐八年（1858年）九月，再次經過江西進入湖南，第二年退回廣西。此時石達開及其部下普遍產生悲觀失望的情緒，部下紛紛脫離石達開投奔到江西李秀成領導的太平軍中。同治二年（1863年）三月二十七日，石達開率領的三四萬大軍到達大渡河邊的紫打地，準備渡河直取成都。但是夜間河水陡漲數丈，大軍無法渡過。石達開打算等水勢減去再行強渡，不料清軍趕來，和當地土司的隊伍相配合，石達開的軍隊被團團包圍，形勢極為不利：北麵是大渡河，對岸有清軍總兵唐友耕嚴密把守，西麵鬆林河有土司王應元把守，東麵馬鞍山有土司承恩嶺把守，南麵山高路險被承恩嶺砍倒千年古樹堵塞，並有清軍參將楊應剛把守。石達開陷入重圍。四麵八方都有敵軍嚴密把守，他親自指揮軍隊製造船隻和小筏子，為搶渡大渡河做準備。但幾次搶渡，均被清軍打退。石達開屢戰失利，傷亡慘重，已陷入絕境。而四月十七日的全軍突圍又以搶渡失敗而告終。石部兵馬死傷大半，且又彈盡糧絕，將士將戰馬殺掉來吃，戰馬被殺光之後，又吃桑葉來充饑，甚至還有將人殺死而吃人肉的。四月二十三日，清軍攻陷紫打地石部大本營。石達開率餘部七八千人奔到老鴉漩，再次被清軍擋住去路，武器等物資全已失掉，走投無路。石達開自知沒有生路，其妻妾五人，抱持幼子二人，攜手投河，石達開正想投河時，突然想到如果真心向清軍投誠，也許僥幸會得到一條生路。此時，清軍高懸“投誠免死”的大字標幅，設計誘降石達開，動搖石部軍心。於是石達開在敵人的誘惑下，給四川總督駱秉章寫了一封求降信，用箭射入清營。信中表示：怕死求榮，身事兩個君主，這是忠臣不會做的事；然而如果能舍掉一個人的性命來保全三軍，正義之人必定會挺身而出。他在信中提出了投降條件：如果駱秉章能夠答應他的條件，不計前嫌，寬容為懷，赦免他的部下，也不要欺辱他的部下，而且能對其部下按官授職，量才擢用，或者遵從他們的意願讓他們願意當兵的繼續當兵，願意當平民百姓的就當平民百姓，並對他們恩德並施的話，那麼他寧願自己一人自刎或被殺來保全自己的部下，這顯然是不切實際的幻想。清軍乘勢施展陰謀詭計，派楊應剛等親赴石營勸降。楊應剛等先送信給石達開，在信中發誓要放石達開軍隊一條生路。見麵後又指著青天白日發誓，表示會說到做到。石達開信以為真，便與之訂盟。第二天，石達開帶5歲的兒子石定忠、宰輔曾仕和等至清營談判投降條件，希望以停止最後的抵抗來換取保全殘部，結果受騙被俘，押至成都。石達開被俘後，不亢不卑，不出搖尾乞憐之語，連敵人也承認他是被迫投誠，並非真心歸順。五月初十，石達開在成都被淩遲處死，時年僅33歲。他的部下數千人被清軍於一夜之間屠殺殆盡，5歲的愛子也被處死了。
天京事變，是太平天國由盛到衰的重大轉折點，帶來了極其嚴重的後果。它大大削弱了太平天國的力量，造成朝中無將、國中無人和天京空虛的嚴重局麵，給清軍糾集一切力量進行反撲創造了有利時機。清軍從上遊重整旗鼓，順長江東下，全力反攻太平軍。鹹豐六年（1856年）清軍攻陷武漢，圍九江。江北大營和江南大營也趁機得以重建，天京再度被包圍。太平天國形勢急轉直下。鹹豐七年（1857年）十月，清軍攻陷鎮江。鹹豐八年（1858年）四月陷九江。太平軍在江西的大部分地盤重陷敵手。
第二次鴉片戰爭
亞羅戰爭
鹹豐六年（1856年）九月初十，清廣東水師在廣州江麵上檢查了一艘名為“亞羅號”
的船，逮捕了船上12名涉嫌水手。這純係中國內政，與英國毫不相幹，但英駐廣州領事巴夏禮聞訊後，遵照英國政府的指示，以“亞羅號”曾在香港登記，屬英國船為由，要求釋放全部被捕水手，被水師官員拒絕。於是，巴夏禮一麵向公使包令報告，捏造水師官兵在逮捕水手時扯下了船上的英國國旗，汙辱了英國的尊嚴；一麵致函兩廣總督葉名琛，要求賠禮道歉，釋放被捕人員，並保證今後不發生此類事件。這就是“亞羅號”事件的大致內容。