嶽州既失，武漢就有被湘軍攻破的危險。七月，石祥禎、韋俊等戰將又被東王調回天京。守衛武昌的石鳳魁與地官副丞相黃再興擁兵2萬，隻是消極抵抗而已。湘軍借此機會先掃蕩城外太平軍營壘，然後又廓清江麵太平軍水師船隻。石、黃無力應敵，心存畏懼，戰至第三天，即九月初九清晨，倉皇撤離武昌，漢陽守軍也跟著棄城撤出。楊秀清對武漢棄守極為震怒。石、黃二人被押回天京問斬。奉旨在湖北一帶稽查的燕王秦日綱，趕緊加強防守以求保住田家鎮，十月十五日起，在半壁山與湘軍發生激戰。十八日，韋俊等亦自蕪湖率援軍趕到，次日投入反攻。然而太平軍敵不過氣勢正盛的湘軍，各路俱敗。國宗石鎮鎔、國宗韋以德等千餘官兵陣亡。二十七日，湘軍突破攔江鐵鏈，田家鎮失守。湘軍乘勝東進九江。太平軍在兩湖地區連連受挫，這是太平天國金田起義以來最為嚴重的軍事失敗。其中萬餘船隻被毀，使太平軍水師基本覆滅，喪失了長江江麵的控製權。秦日綱因田家鎮之敗被革除王爵。
這時，天王再次命令石達開馳援西征軍，石達開親赴湖口部署防禦。護天豫（由豫王削爵改封）胡以晃、冬官正丞相羅大綱等亦奉命率軍前往助守。十二月初四，湘軍主力1.5萬人進圍九江。初九起，太平軍受到了湘軍的多次進攻。九江守將殿右十二檢點林啟容沉著應戰，不為所動。湘軍屢攻不勝，轉攻湖口。十二月二十四日，湘軍水師長龍、舢板一百二十餘號衝入鄱陽湖。石達開率軍將湘軍水師分成兩截。當晚石達開下令以小艇圍攻多為笨重大船的湘軍外江水師，焚其戰船。太平軍終於取得了自湘潭覆軍以來的第一次勝仗。與此同時，羅大綱在鹹豐四年（1854年）十二月二十五日，攻克北岸小池口。當夜，太平軍再次發動進攻，燒毀湘軍戰船十餘隻，並擄獲了曾國藩的座船，曾國藩狼狽而逃。
湖口、九江兩次戰役中痛殲湘軍水師，沉重打擊了湘軍。石達開乃令林啟容繼續堅守九江，而以秦日綱等向湖北發動大規模反攻。
太平軍又乘勝西進，鹹豐五年（1855年）除夕，攻占廣濟，清湖廣總督楊霈統帶兵勇5000人不戰而潰。鹹豐五年正月初七，秦日綱、陳玉成等部第四次占領漢口、漢陽。韋俊占領興國後，與秦日綱等會攻武昌。羅大綱部則經江西饒州折返皖南。湘軍主力被迫分散於幾處戰場，它的攻勢被瓦解了。
正月十七日，太平軍第三次克武昌，清湖北巡撫陶恩培等戰死。胡林翼接替陶恩培署理湖北巡撫。在湖南湘軍的支援下，胡林翼部軍勢複振，與太平軍多次作戰，至九月，武昌形勢再度緊張起來。石達開率軍增援，策劃反擊。十月，令韋俊固守，而親自領軍由湖北入江西。十二月，石達開在廣東天地會起義軍的配合下，在江西境內連敗清軍。鹹豐六年（1856年）正月，攻下吉安。二月，又在樟樹鎮大敗湘軍周鳳山部。江西十三府竟有八府四十多州縣都落入了太平軍手中。曾國藩困守南昌，處在太平軍的包圍之中，呼救無人，急向兩湖求援。就在南昌城孤立無援之時，楊秀清一個調令將石達開調走去攻江南大營。
曾國藩得到了喘息的機會。
攻破江南、江北大營
在開展北伐、西征後，太平天國領導集團又在天京外圍組織了一場激烈的破圍戰，攻破清軍江南、江北兩個大營的箝製，解了天京之圍。
鹹豐三年（1853年）十一月，揚州棄守。鹹豐四年（1854年），太平軍在江北僅存瓜洲一孤立據點，由鎮江守將殿左五檢點吳如孝統一督理水陸軍務。清廷在鎮壓了上海小刀會起義後，令江蘇巡撫吉爾杭阿移師會同江南大營餘萬清部往攻鎮江。這場破圍戰就從保衛鎮江拉開了序幕。解鎮江之圍，就可以徹底解除江南、江北兩個大營對天京的嚴重威脅，秦日綱（已複燕王爵）、石達開等奉楊秀清命令率部從上遊赴援。鹹豐五年（1855年）末，秦日綱等部二萬餘人進至棲霞、龍潭一帶，與圍攻鎮江的清軍對峙。決定由冬官正丞相陳玉成乘小船衝破清水師防線，進入鎮江與吳如孝會合。鹹豐六年（1856年）二月二十七日兩軍內外夾擊，給予了清軍沉重的打擊。太平軍兩軍會師，隨即調集船隻乘勝渡江。次日拂曉又向揚州方向發動攻擊，踏破江北大營大小營盤120餘座，大敗清將托明阿，連克揚州、浦口。接著集中兵力掃蕩鎮江外圍之敵，大破清營七八十座，江蘇巡撫吉爾杭阿被擊斃。接著，太平軍乘勝追擊，五月初一，再破九華山營壘。清軍敗退丹陽。五月初七，秦日綱等得勝之師回駐天京觀音門、燕子磯一帶。最初，燕王秦日綱不想攻打向榮的軍營，同楊秀清商量，東王大怒，表示“不奉令者斬”。於是太平軍各將方下定決心做決戰準備。
此時翼王石達開率主力二三萬人已由皖南蕪湖、金柱關趕到，進抵天京北郊，與秦日綱所率太平軍相連。五月十七日，兩路大軍約五萬人會攻江南大營。次日，天京守軍亦出城投入戰鬥。在優勢太平軍的夾擊下，向榮率殘軍逃到丹陽。鹹豐六年（1856年）七月初九，向榮於丹陽病故。