楊秀清對他周圍的將領和士兵更是嚴刑峻法，隨意加以杖責甚至處死，引起人們的普遍不滿。
鹹豐六年（1856年）取得軍事勝利後，楊秀清居功自傲，打算乘機進一步擴大個人權勢，企圖取得“萬歲”的稱呼，將洪秀全取而代之。同年六、七月間，他借天父下凡附體，召天王洪秀全到東王府聽令。洪秀全來到東王府，楊秀清以天父的口氣責問道：“你和東王都是我的兒子，東王有天大的功勞，他的封號何止是九千歲？”洪秀全回答說：“東王打下了大片江山，也應該將他封為萬歲。”楊秀清又說：“東王的世子豈能隻是千歲？”洪秀全回答說：“東王既然是萬歲，東王的世子也就是萬歲，而且世世代代都是萬歲!”
權力受到嚴重威脅的洪秀全雖然答應了楊秀清“逼封萬歲”的要求，但立即密令在江西督師的韋昌輝、在湖北督師的石達開以及在丹陽督師的秦日綱等火速返回天京誅殺楊秀清。韋昌輝得令後急如星火，率心腹部隊2000人趕回天京。在天京附近遇到燕王秦日綱，便勸秦回京誅楊。秦日綱平日對楊秀清也極為不滿，便隨北王韋昌輝於八月初三深夜回到天京，封鎖天京的交通要道，包圍了東王府。四日淩晨，韋昌輝衝進東王府，將楊秀清和他的全家老小全都殺死，楊秀清的許多部下也被殺害。天亮時，東王府內外屍首積塞，秦淮河的水都被血染成了紅色。
石達開聽到變亂的消息後，急忙從武漢洪山駐地趕回天京。他見殺人太多，很不滿意，責備韋昌輝不該濫殺。韋昌輝見石達開不滿，頓起歹心，又企圖殺死石達開。石達開聞訊後，連夜縋城逃出天京城。殺紅了眼的韋昌輝卻把留在天京的石達開一家老小全部殺害。
石達開逃至安慶，起兵討韋，並要求洪秀全交出韋昌輝的人頭，否則就攻下天京。但是洪秀全為了斬草除根，不理會石達開的要求，默允韋昌輝繼續搜殺東王的部屬。
後來，洪秀全見事態發展難以控製，便下令製止韋昌輝濫殺。但韋昌輝接到天王的詔書後，大怒說：“我為他除去楊秀清這個大禍害，現在他反而責怪我，是想為自己沽名釣譽嗎？”並立即派兵進攻天王府，雙方對峙數十天。韋昌輝的濫殺無辜和專橫殘暴，激起了天京廣大將士的憤怒和人民的不滿。十月初，石達開討韋大軍逼近天京，天王洪秀全接受了將士們的要求，將韋昌輝處死，被捕殺的還有秦日綱及其同夥200多人。韋昌輝對天京曆時約兩個月的恐怖統治結束。事後，洪秀全派人將韋昌輝等人的首級送安徽寧國府交石達開驗看。石達開見韋昌輝已被處死，起兵靖難的目的已經達到，家仇也已得報，於是答應洪秀全回天京輔政。
十月底，石達開率軍回到天京，洪秀全命他提理政務，天京軍民歡天喜地。石達開自幼讀書，胸懷大誌，且為人平和，重義氣，講究實際，善馭部下，要文有文，要武有武，是太平天國一位不可多得的統帥。天京變亂時，石達開斥責韋昌輝濫殺無辜勸其住手的行為是正義的，後來遭到迫害，深得人民同情。他起兵討韋也是符合情理的。如果沒有石達開的強大的軍事壓力，韋昌輝不可能迅速被懲辦。因此，石達開得到朝中百官的支持和擁護。全朝文武向天王保舉石達開總理朝政，輔佐天王治理天國。但是，內訌的陰雲依然籠罩著天京。洪秀全長期居住深宮，幾乎不與外界接觸，日益脫離群眾，也不了解當時的實際，加上他的生活紙醉金迷，身邊都是善於阿諛奉迎、挑弄是非的小人，這使他的思想變得保守、狹隘，疑心重重。楊韋事變對他的打擊很大，使他幾乎對所有的有功之臣都心存疑忌，除了信用洪氏本家之外，對外姓大臣不肯放心地委以重任。所以，他對頗受軍民愛戴的石達開也疑心重重，不肯重用，反而把自己的兩個昏庸無能的哥哥洪仁發、洪仁達封為安王和福王，幹預朝政，以牽製石達開。石達開對天王的這些做法非常傷心和不滿，滿朝文武對此也深表反感。石達開的心腹謀士張遂謀乘機蠱惑視聽，勸石達開說：“翼王您很得軍心，為什麼要受人壓製而苦悶不樂？中原之地不容易占領，您何不效劉玄德進入四川成就鼎足天下的一番事業呢？”石達開小心謹慎地在天京待了半年多，生怕遭到洪氏兄弟的暗算，使自己落得第二個楊秀清的下場，於是決定出走天京。
石達開出走