九月，作《純文學季刊出版預告》，幹載《時事新報》上刊載。因文中有指責“我國新文藝為一二偶像所壟斷”之語，引起了文學研究會部分成員的不滿。
十月初，為籌措辦刊物的經費和維持生活，赴安慶就任安徽公立法政專門學校英文科主任。在此期間，結識妓女海棠。
同月，小說集《沉淪》出版。《沉淪》是中國現代文學史上第一部白話小說集。
1922年（民國十一年）二十六歲
一月，自安慶到上海，籌編《創造》季刊創刊號。
三月，返回日本，參加東京帝國大學畢業考試。
四月，領取畢業文憑，獲經濟學學士學位。作小說《懷鄉病者》，後就讀於日本東京帝國大學文學部言語學科。
五月，《創造》季刊創刊號由上海泰東書局正式出版發行。其小說《茫茫夜》及隨筆《藝文私見》引起重大反響。為留日學生的官費之事回國請願，與浙江教育當局交涉二十餘天。
七月，啟程回國，結束了近十年的留學生活。作散文《歸航》。
九月，胡適在《努力周報》第十二期發表（編輯餘談——罵人）一文，引發創造社與胡適等人的論戰。
十月，發表《答胡適之先生》。並作獨幕劇《孤獨的悲哀》。
十一月，作小說《采石磯》，並在其中影射胡適與自己的關係。
1923年（民國十二年）二十七歲
二月初，辭去安慶教職，赴北京小住。此期間與魯迅結識，自此兩人過往甚密，友誼日增。
三月，被東京帝國大學文學部取消學籍。
四月，主持創造社及其所屬刊物的編輯工作。寫作小說《蔦蘿行》。
五月，主持並編輯《創造周報》。作隨筆《文學上的階級鬥爭》一文，主張文學表現應以表現人生為要務。
七月，作小說《春風沉醉的晚上》。主持編輯的《中華新報》副刊《創造日》創刊，發表《創造日宣言》。作《獻納之詞》和《自序》。作散文《還鄉記》。作《寫完了的最後一篇》，編成《蔦蘿集》（小說散文合集）一書。
十月五日，接受北京大學的聘書，任政治、經濟及史學係統計學講師。八日，到達天津，作散文《海上通信》。
同月，《蔦蘿集》由上海泰東書局出版。
十一月，《創造日》停刊。
1924年（民國十三年）二十八歲
一月，作散文《零餘者的自覺》（後改為《零餘者》）和散文《一封信》。
春，讓孫荃帶長子龍兒北上至北京。
七月，魯迅來訪，並贈以《中國小說史略》。
1925年（民國十四年）二十九歲
一月，為反對國學庸俗化，作隨筆《骸骨迷戀者的獨語》一文。
二月，任武昌師範大學文科教授。
十月中旬回北京；就武昌師大的內部糾紛作《通信——說幾句話》，揭露教育界的黑幕，並為自身辯護。訪當時正抗擊教育總長章士釗高壓的魯迅。
十一月，辭掉武昌師大教授職務後返回上海，與郭沫若等籌組創造社出版部。
本年，長女鬱潔民出生。
1926年（民國十五年）三十歲
一月，論著《小說論》由上海光華書局出版。
二月初，與郭沫若等商議出版《創造月刊》，以作為《創造》季刊的繼續。作《創造月刊》發刊詞。
三月，到達廣州，任廣東大學（中山大學）文科教授並兼任廣東大學出版部主任。