嘉靖二十一年十月，宮中竟然鬧出一宗謀逆的大案來。謀逆的罪魁禍首，乃是曹妃宮裏的婢女楊金英。原來，世宗雖已經是中年，因求儲心切，故而廣納妃嬪。其中有個曹氏生得妍麗動人，最受寵愛，被冊為端妃。每次世宗有閑暇的時候，都會到端妃宮裏調笑取樂，差不多有“後宮佳麗三千人，三千寵愛在一身”的情形。端妃的婢女楊金英因侍奉不周，屢次觸怒皇上，世宗幾乎將她杖死，還是端妃替她說情，才把性命保住。誰知這楊金英非但不知道感恩，反而銜恨在心。正巧世宗禱告雷神後，回到端妃宮中，二人一起喝了幾杯，世宗就昏昏睡去。端妃替他把被子蓋好，放下羅幃，恐怕驚動了他的美夢，就輕輕關上寢室的門，到偏房去了。不料楊金英看到這個機會，悄悄地溜進寢室。側耳細聽了很久，聽到鼾聲大起，她竟然放著膽子，解下腰間的絲帶，綁成一個結，揭開禦帳，把那結套在皇帝的脖子上用力拉扯。這時忽然聽到門外有腳步聲，楊金英不禁手忙腳亂，慌慌張張地丟下帶子，逃了出去。門外站的是另一名宮婢，叫做張金蓮。張金蓮正從寢室門口經過，偷偷向裏麵看，隻見楊金英解下腰帶打了個結套，不知在做什麼勾當。她本來想報告給端妃，後來一想，這楊金英是端妃的心腹，或許就是端妃派去的，不如速速報告皇後較為妥當。於是三步並作兩步地跑到正宮，稟報禍事。方皇後聽後大驚失色，慌忙帶了幾名宮女，跟著張金蓮趕入西宮，也來不及通知端妃，直接到禦榻前探視。揭開帳子一看，隻見世宗的脖子上套著一條絲帶，嚇得膽戰心驚，慌忙用手在鼻子上試了試，覺得還有熱氣，這才寬下心。隨即去看那結套，幸好是個活結，不是死結。想來是世宗命不該絕，楊金英忙中失誤，沒有把結套紮牢，用力牽扯時，反而將帶結扯脫一半。方皇後將結套解開，端妃才匆匆忙忙地進來。這時候的方皇後看著端妃，不由得柳眉倒豎，鳳眼圓睜，用力將絲帶扔到端妃臉上，並厲聲喝道：“你看看！你看看！你竟敢做這種大逆不道的事情！”端妃莫名其妙，嚇得渾身亂抖，幸好張金蓮替她辯解，隻說是楊金英謀逆。方皇後這才命內侍去捉拿楊金英，然後宣召禦醫，替世宗診治。
沒過多久，世宗就蘇醒來，手足可以舒展，眉目也能活動。隻是脖子因為被帶子所勒，雖然沒有傷及性命，但究竟氣息還沒舒通，一時間說不出話來。方皇後見世宗蘇醒過來，就出去審訊楊金英。楊金英起初還想抵賴，後來經張金蓮對質，無從狡辯，隻好俯首認罪。偏偏方皇後不肯就此罷手，硬要問她主謀是誰。楊金英支支吾吾說不出來，後來動了大刑，才供出一個王寧嬪。方皇後就命內監將王寧嬪牽來，也不問她是真是假，就用宮中的私刑，把她打了一個半死。隨即召端妃入內問道：“逆犯楊金英是你的婢女，你與她共同謀逆，還有什麼話好說？”端妃匍伏在地上，一個勁兒地喊冤。方皇後冷笑著說：“皇上睡在哪裏，你難道不知道嗎？”於是下令身邊的太監：“快將這三名罪犯拖出去，按照大逆不道的慣例，淩遲處死。”端妃聽了這話，魂都飛到了九霄雲外，幾乎不省人事。等到蘇醒之後，還想哀求，已經被牽出宮外。可憐她玉骨冰肌，隻落得暴骨含冤。王寧嬪和楊金英也一同受刑。
世宗痊愈之後，回憶起端妃的音容笑貌，問遍了宮裏的人，統統替她喊冤，於是哀痛不已，從此和皇後有了隔閡。嘉靖二十六年，大內失火，世宗那時住在西宮，聽到火警，反而向天說道：“不要說仙佛無靈，看那妒害好人的人，今天恐怕要遭天譴了！”宮人請求去救方皇後，世宗默不出聲。火被撲滅後，接到大內的稟報，說皇後被火燒得非常厲害，世宗也不去探望，皇後最後病死。後來世宗又追悼亡後，痛哭流涕地說：“皇後曾經救過朕，朕卻不能救皇後，不免辜負她了。”於是親定諡號為孝烈。
世宗遭遇這次宮變之後，更是萬念俱灰，便敕諭內閣：“朕從今天開始潛心齋祭，所有的國家政事都交給大學士嚴嵩主裁。大學士應體會朕的心思，謹慎率領百官，秉公辦事。”嚴嵩接到這道旨意，歡喜異常，從此遇事獨斷，從不詢問同僚。內外百官有什麼要倡議的，必定先請教嚴嵩。大學士翟鑾以兵部尚書的身份入閣辦事，資望高於嚴嵩，有時與嚴嵩商議事情，難免妄自尊大。嚴嵩因此挾嫌報複，將他父子削職為民，並將崔奇勳、焦清一概貶為平民。山東巡按禦史葉經曾經揭發嚴嵩受賄。正巧嚴嵩在山東監考鄉試，考試完之後，嚴嵩摘錄了卷中的幾段文字，說他誹謗。世宗命人將葉經逮捕入京，杖責八十，葉經因受傷過重而死。試官周礦、提調布政使陳儒全部被坐罪貶官。禦史謝瑜、喻時、陳紹，給事中王勰、沈良材、陳塏以及山西巡撫童漢臣、福建巡按何維柏等人，都因為參劾嚴嵩而得罪，嚴嵩從此氣焰更加囂張。世宗自從宮變之後，移居到了西宮，整天想著長生不老，從此不再祭祀郊廟，也不去管理朝政，大臣們常常見不著皇上的麵。隻有秉一真人陶典真出入自由，世宗接見他時，常常讓他坐在一旁，並稱呼他為先生。嚴嵩曾經賄賂陶典真，此後有什麼黨同伐異的事件，都由他代為陳請，一奸一邪，表裏相依，大明的國脈被他們斬斷不少。