開始，王世貞對張居正是心存感激的。1575年張居正老娘過壽，王世貞用他在文壇的領導身份給張老太太作了壽序，把張居正感動的險些落淚。
王世貞在個人感情上很對得起張居正，可在政事上卻讓張居正失望透頂。王世貞巡撫鄖陽不久，江陵發生了一件群體事件，起因是張居正丈量天下田畝。江陵知縣李應辰嚴格執行張居正的政策，當公布江陵地區各戶的田畝數後，一個叫許仕彥的府學生大敲縣衙門前大鼓。許仕彥說他的田畝數被報多了，田畝數一多，就意味著交稅多，所以他希望李應辰再丈量一回。
李應辰是個講理的知縣，而且許仕彥是府學生，不易得罪，就派人重新丈量，得到的數據和從前的一樣。許仕彥不服，大鬧公堂，李應辰就命人把他強行送回學校。許仕彥本來就不是善茬，第二天帶了許多同學再來大鬧公堂，而且四處貼大字報，聲討李應辰。
李應辰見許仕彥鬧得太厲害，就把事情的來龍去脈報告了王世貞，並且提出辭呈。不久，王世貞又接到湖廣按察使幾乎同樣的報告，他拍案而起，把鬧事的幾十個學生全部捕進大牢，並且革去了他們的生員身份。
看上去，這是件小事，可問題沒那麼簡單。在這些鬧事的人中，有個叫王化的首腦，他正是張居正的小舅子。張居正得知此事後，大為不快。他覺得王世貞就在他的家鄉為官，竟然不照顧自己的親屬。而且這真的是一件小事，王世貞完全可以說服教育搞定，卻耍起了官老爺的威風，大動幹戈。
俗話說，打狗還要看主人，張居正不是什麼聖人，自然也有這樣的想法。他給王世貞寫信，語氣生硬，毫不客氣。但他畢竟是政治家，所以直指王世貞處理問題的方式，簡直蠢到家。王世貞氣得險些發了瘋，但沒有瘋，也沒有給張居正回信。
可是，這個被同學淩辱的仇，他算是記下來了。
物不平則鳴，王世貞決定要狠狠鳴一下給張居正看。他並未忘記今天的一切都是拜張居正所賜，他也不是一時頭腦發昏，他就是那種“人若犯我，我必犯人”的狹隘高傲之人。
不久後，湖廣均州、襄陽大部分地區發生地震，王世貞在府衙扔了政務，以雙腳離地的速度跑回寓所，關起門來，寫了《地震疏》傳送中央。
這上疏很有意思，王世貞開門見山地說：“我知識淺薄，不能辨析天下之微，又不懂得占卜之道。不過有人懂，而且把這些事都寫在書裏，所以我就‘掉書袋’說上幾句。皇上啊，《周易》說，四月地震，五穀不熟，人們餓死。現在雖然是五月初，差不了幾天，所以我覺得今年的五穀要不熟，人們要餓死。皇上啊，這是天兆，古書上有釋厄的妙招，我說給您聽。您應該‘內而養誌，以坤道寧靜為教；外而飭備，以陰謀險伏為虞’。”
“內而養誌，以坤道寧靜為教；外而飭備，以陰謀險伏為虞”這句話其實直指張居正專權，他說這就是禍國根源。張居正當時正大權獨攬、大刀闊斧地改革，最希望的就是得到大多數人的支持和理解，最低限度，也應該得到親手提拔重用的部下的支持和理解。想不到，王世貞這畜生會反對他。對於敵對勢力，張居正從不容忍。
很快，王世貞從鄖陽被調到南京大理寺任職。南京都是冷板凳，王世貞在鄖陽咆哮起來，死皮賴臉不去南京。但傳旨太監不陰不陽地提醒他：“去吧，那裏文人多，正是您的安樂窩。您要是真不想去坐冷板凳，何必寫什麼狗屁《地震疏》呢！”