七月二十二日，梁化鳳見鄭軍開始移動營壘，即準備城內全力，預定在其連夜忙亂，大舉襲擊之。乃連夜挖掘神策門附近之城牆數處，於二十二日拂曉，親率城中步騎主力，向鄭軍獅子山下之營突襲。另以一部由都統哈哈木率領，則直向鄭軍嶽廟門（鄭成功大營所在）進攻。
鄭軍左先鋒鎮統領楊祖，首先與梁化鳳軍遭遇，楊祖奮戰三次擊退敵人，而敵人複合來攻，右鎮統領姚國泰、前衛鎮統領藍衍、後勁鎮統領楊正亦各率所部出營助戰。但鄭軍因忙碌一夜，精神體力所耗亦多，故激戰至午，卒至戰力不繼。鄭成功在嶽廟山上立麾蓋以指麾各軍作戰，見陳鵬、蔡祿等接應部隊作戰失利，又見白土山下陳魁之軍受到夾擊；遙望神策門之南萬裏等部隊，亦在與敵發生鏖戰，雖令中軍華蓋頻頻揮動，而其各軍仍然不能彼此支援。成功心急，欲招其停泊在下關及幕府山北之水師登陸作戰，乃告其參軍潘賡鍾曰：“爾立蓋下代吾指揮，吾下山催水軍上陸，從山後抄殺，此敵可殲也。”遂帶健將十餘及侍從等下山北去。至江汊口見潮水大退。江叉水幹，所有戰艦皆移向下遊大江之中，欲尋快哨催軍，而邊岸無哨船，乃沿岸往下尋覓，因此費時頗久而至誤失戰機。
潘賡鍾在嶽廟山守護華蓋，不知成功與甘輝、張英、林勝等約定之信號如何，故僅作不斷揮動而已。甘輝、張英等率精銳伏山穀中，始終不見出擊號令，以為諸軍已將拒止，或正欲誘之深入，故不敢輕動。
陳魁、林勝等方脫出清軍之圍攻，見嶽廟山中軍又為敵軍所圍，又見中軍華蓋不停揮動，乃紛赴中軍救援，陳魁於衝進中中箭陳亡，林勝、魏標、撲世用、洪複督等軍亦被擊破。鄭中軍各營與敵久戰，亦傷亡奇重，乃列其鐵人軍五百以拒敵。惟山地崎嶇，人著鐵甲後，難以進退，且易摔倒。敵人初見之甚懼而稍退，繼見其笨重不靈，乃分數人為一組進捕鐵甲兵，奪其兵刃，抬之而去。鄭中軍於是大潰。參軍潘賡鍾亦戰死於中軍華蓋之下。
甘輝與張英見中軍戰亂，乃急率軍出穀，然四周已被清軍所包圍，苦戰半日，方突圍北走，又為梁化鳳軍所扼截，所部盡皆戰死後，甘輝殺敵數百人，力盡被俘，張英與張萬裏亦皆戰死。及成功率水師登陸來援，神策門方麵各線陸軍均已大敗。成功不得已，始下令各軍上船，向鎮江撤退。並令周全斌、柯平汾駕快船，在南京城附近江邊以救載逃散之殘兵敗將。圍攻南京之戰，遂因成功指揮失當而告慘敗。
（四）戰略評論
鄭成功反攻南京之戰，自永曆十二年（即清順治十五年，1658年）五月十三日誓師北伐起，至翌年九月敗還廈門為止，其先後所用時間為一年又四個月，在此一戰役中，首遭颶風挫折於羊山，其損失幾乎至於不能複振程度。幸賴成功以極其堅強之意誌，在僅及半載之時間，想盡方法，得以再造北伐大軍，其此種不屈不撓之精神，足式千古。故能於永曆十三年三月，重集其大軍，放棄浙江南部複興基地，再至舟山，於是年五月十三日又誓師北伐，可謂大智大勇者矣。
鄭軍兵入長江，舍崇明島而直取瓜洲、鎮江，一戰而切斷滿清南北運河要衝，形勢之佳，深得戰略之要地。其得以乘敵南京之空虛，以圍攻南京，示天下以形勢。各地聞風響應，紛紛納款者以此，滿清皇帝一度考慮退守關外者亦以此。然而輕許南京三十日之限，而不及時進攻，予敵人以充裕之時間，重整其反攻軍事，因而招致慘敗，使大將謀士如甘輝、潘賡鍾、張萬裏、張英、萬禮、林勝、藍衍、陳魁等皆不得伸展其力而陣亡，而實成功最大之失算及指揮上之重大錯誤。
鄭成功以大軍進圍南京城，缺其東南而未合圍，雖合乎孫子兵法之原則，但對梁化鳳之人援不能及時阻遏，此實大誤。馬信欲乘時攻破此城，而潘賡鍾亦曾言敵乞寬限之詐，甘輝有眾寡移勢之喻，皆主張立刻乘勢攻城，此成敗之大機。對於戰略關鍵之要地，當取不取，不唯後悔無及，且機會千載一時，轉瞬即逝，無可彌補，成功見不及此，易勝為敗。指導戰略之人，可不慎歟！
除上述足以改變曆史之大關係者以外，鄭成功在戰爭指導上值得檢討者，仍有數端。
1.對兵要地誌未作詳細調查，是其進軍一大缺憾。古有雲：“為將不知天時，不知地理，不足以言兵。”鄭成功生長於海上，對於海上氣象變化，應有深切之認識。依眾人累積之經驗，羊山所受之風災，非為不可預防者。是乃成功未作詳細調查之故，失掉奇襲機會。
2.鄭成功圍攻南京計劃，除有上述之失著外，又放棄紫金山、天堡城等高地瞰製之利，此又是重大失著。因為守在南京之敵為陸軍，入援之道亦在陸上，依“圍點打援”之原則，圍之者不應開放南京陸道，使敵援兵從容入城。以鄭軍當時狀況，其大軍應自觀音門（即燕子磯一帶）上陸，自紫金山之東以封鎖南京城東南兩麵，設使不容梁化鳳等軍人城，則南京城真為甕中之鱉，即或詐降，約期一月，亦必不易挽救其厄運。