④關於胰島素抵抗。以往在討論Ⅱ型糖尿病發病機理時,首先強調胰島細胞的功能障礙,認為是血糖升高的主要原因。自20世紀80年代以來,越來越多的研究認為,組織對胰島素生理作用不敏感或稱為胰島素抵抗(IR)是導致血糖逐漸升高,胰島細胞負擔加重、損失代償而致糖尿病發病的主要原因。IR不僅作為糖尿病發病的重要機理,而且作為多種疾病發病的中心環節而越來越受到重視。IR是指胰島素作用的靶組織如肝、肌肉、脂肪等對胰島素的生物學效應的反應性降低或喪失,即對胰島素介導的葡萄糖攝取和利用障礙。它是多種疾病,如Ⅱ型糖尿病、肥胖病、高血壓病、高脂血症、冠心病、腦血管意外和多囊卵巢綜合征等的共同發病基礎。影響IR的環境因素主要有以下幾種。
飲食因素。高脂肪、高能量、少食纖維的飲食可有助於IR的發生。吸煙、飲酒。吸煙對血糖及胰島素濃度有不良影響,可致IR發生;酒精可促進低密度脂蛋白分泌,加重IR的發生。
肥胖和運動減少的影響。流行病學調查表明,肥胖患者可存在明顯的IR,若體重減輕後,組織對胰島素的敏感性提高,但僅以體重指數作為參考指標是不夠的,因為脂肪組織的分布對其代謝起決定性的作用,向心型肥胖的患者往往存在內髒脂肪堆積,而後者最常與IR相伴。運動一方麵,可以通過改變體脂分布來影響機體對胰島素的敏感性;另一方麵,運動本身就可減輕機體對胰島素的抵抗,反之運動量減少會導致或加重IR。其機理可能為:葡萄糖運載體的增加以及骨骼肌內糖原合成酶活性的增加;增加胰島素受體的數目;提高脂蛋白脂肪酶的活性;降低工型纖溶酶原激活物抑製因子(PAI-1)的濃度,提高纖溶活性;增加骨骼肌毛細血管的密度,以及Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者骨骼肌的纖維比例。
其他因素。某些生理狀態如老年、妊娠、青春期、空腹狀態及應激時,可出現IR,肝硬變、尿毒症等病理情況下,以及某些藥物如p受體阻滯藥及噻嗪類利尿藥也可引起IR。其造成IR的機理可能與上述諸因素單獨或共同出現有關,如胰島素的敏感性隨年齡增長而降低可能是由於肌肉量減少、四肢脂肪增加和體力活動的減少,而在應急狀態下,各種胰島素拮抗激素的大量分泌也會導致IR。
綜上所述,Ⅱ型糖尿病的可能發病機理是:a.遺傳因素;b.肥胖和不良的飲食、生活習慣;c.原發性胰島素分泌不足及胰島素拮抗激素分泌失調。原發性障礙可導致肝糖原輸出增加、葡萄糖進入周圍組織增多、胰島素抵抗、胰島B細胞功能損害;d.胰島素抵抗(胰島素敏感性降低)。其發病機理的核心是機體不能維持胰島素介導的整體代謝平衡。
糖類、脂肪、蛋白質等大分子物質的體內代謝通路早在半世紀前就已被闡明,但體內代謝的意義遠不止僅分解與合成維持生命所需的物質。細胞間、器官問通過代謝過程、代謝產物傳遞信息,相互溝通以調整生命過程的運作,都將隨著對糖尿病發病機理的研究不斷深入被揭示,重新認識代謝的意義會顯得越來越重要。