①胰島細胞對葡萄糖誘導所產生的胰島素分泌的反應減低。在形態上，老年人胰島細胞變性增加，B細胞數目減少，α，δ細胞數目相對增加。雖然單個胰島細胞內胰島素含量有所增高，但在功能上，胰島細胞葡萄糖轉運能力下降，葡萄糖氧化減少，葡萄糖刺激的胰島素原合成作用也受損。此作用擬發生在前胰島素原mRNA水平上。不僅葡萄糖誘導的胰島素分泌受到年齡增長的影響。精氨酸、磺脲類藥物刺激的胰島素分泌作用均隨年齡增長而減遲，提示年齡增長對胰島B細胞的作用是多方麵的。雖然老年人基礎胰島素水平並不減低，但這並不能反映老年胰島分泌能力正常，因為這也可能與胰島素清除速率下降有關。
②胰島素介導的葡萄糖攝取能力減低，使外周血對葡萄糖利用能力下降。肌肉組織是由胰島素介導的葡萄糖攝取的主要外周組織。從30～70歲，人體肌肉組織減少30％～45％，脂肪組織在男性中增加18％～30％，女性則增加26％～36％，脂肪細胞表麵積增大19％。這是使葡萄糖利用能力下降的重要原因。由於胰島素外周作用下降，胰島素在肝內抑製糖生成作用減低，使肝髒糖異生增加並大量人血。另外，老年人消化道糖吸收減慢。與20歲左右的青年人相比，70～80歲老年人口服100克葡萄糖4.5小時後吸收率減慢67％～81％。但消化道對糖吸收的減慢所造成的對糖耐量的影響不是主要原因。如果將口服葡萄糖耐量試驗改為靜脈注射葡萄糖耐量試驗，仍可發生老年人糖耐量減低的現象。
老年人胰島素、胰高血糖素水平及兩者間的比例，前臂肌肉糖攝取的能力與年輕人比較無明顯變化，但對葡萄糖刺激的反應能力大大減低。老年人胰島素受體親和力沒有改變，胰島素作用減低很可能是受體後的改變所致。隨年齡出現的糖代謝改變與一般的肥胖及糖尿病有所不同，提示不同情況下糖代謝改變的機理可能有所不同。
老年人常同時伴有肥胖，對糖代謝及胰島素作用的負性影響可能是累加的。年齡造成的改變更加顯著，成為老年人易患糖尿病不可忽視的因素。
（2）肥胖。世界各地的流行病學資料表明，不論地理環境因素，經濟發展程度及種族是否一致，Ⅱ型糖尿病患病率均與超重和肥胖有明確的相關性。在美國，80％的糖尿病患者為肥胖者，肥胖者患糖尿病的概率是正常體重者患病的2倍。
肥胖者易患糖尿病可能與以下因素有關：
①代謝改變。肥胖者血中脂肪酸含量增高，脂肪酸水平升高可抑製葡萄糖的利用。曾有報道外源性脂肪酸輸入體內可形成輕度胰島素抵抗模型。另外體內各部位脂肪代謝速率並不一致。腹部脂肪代謝速率要比臀部和股部脂肪代謝活躍。因此，中心型肥胖者更容易表現為血中脂肪酸含量過高和高三酰甘油血症。這種人也更易患糖尿病、高血壓以及冠心病等慢性疾病。
②胰島素本身及作用改變。除上述代謝改變外，部分肥胖者可因攝食過度造成血糖升高，刺激胰島素分泌，胰島細胞負荷過重。肥胖時脂肪細胞體積增大，細胞膜胰島素受體數目減少，使得胰島素作用減退。這一受體水平上的機理並不清楚。但此過程是可逆的，隨著體重的降低，細胞膜上胰島素受體數目可恢複正常。肥胖時脂肪細胞膜上胰島素受體的親和力並無改變。至於胰島素受體後的變化機理也將隨著細胞內信號傳導係統研究的深入而進一步被揭示。
③拮抗激素變化。與胰島素作用相拮抗的激素水平在肥胖時也有變化。有報道發現肥胖時糖皮質激素、兒茶酚胺水平可增高。這些拈抗激素水平的變化都可能引起或加重胰島素抵抗作用的發生與發展。
④細胞因子作用。脂肪組織可表達腫瘤壞死因子（TNF-α）。肥胖時脂肪組織中TNF-αmRNA表達與蛋白質含量明顯增加，並與脂肪蓄積指標，如BMI等呈正相關。TNF-α可直接抑製脂肪、肌肉細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白功能，直接影響脂肪、肝髒細胞膜上胰島素受體的親和力，還可抑製胰島素受體與底物磷酸化過程。除上述直接作用外，TNF-α還可通過調節代謝，主要是脂肪動員作用來影響葡萄糖的利用。還可以誘導產生其他細胞因子或激素參與胰島素抵抗的發生過程。因循環血中TNF-α水平很低，加之脂肪細胞廣泛分布，有人認為TNF-α是通過旁分泌的方式起作用。新一類治療糖尿病的噻唑烷二酮類藥物可通過抑製TNF-α的表達來增加胰島素的敏感性。
⑤與能量平衡相關蛋白質的作用。脂肪細胞分泌的特異蛋白質瘦素（Lep—tin）現被視為內分泌激素，其受體廣泛存在於機體幾乎所有組織中，通過瘦素中樞負反饋與外周作用調節機體能量代謝平衡。