盡管目前研究結果支持遺傳因素在Ⅱ型糖尿病發病機理中的作用，但迄今並未發現涉及占糖尿病患者90％的Ⅱ型糖尿病患者的直接致病基因。即使是在遺傳背景完全一致的單卵孿生子中，糖尿病的共患率也未達到100％；加之近年來糖尿病發病率在經濟迅速發展的國家與地區幾乎呈現流行趨勢，使得Ⅱ型糖尿病發病機理不能單純考慮遺傳因素。
2.胰島素分泌障礙，胰島素拮抗激素分泌失調與Ⅱ型糖尿病Ⅱ型糖尿病的胰島素分泌功能障礙表現在第1時相分泌高峰後移。疾病早期胰島素分泌正常或升高，但與升高的血糖比值相比還是低的。胰島素分泌的第1時相反映了B細胞儲存胰島素的分泌；而第2時相反映高血糖刺激下新合成的胰島素的分泌。Ⅱ型糖尿病常缺乏第1時相，導致胰島素相對不足及敏感性降低，引起餐後血糖升高。長期的高血糖刺激第2時相分泌胰島素增加，形成高胰島素血症及胰島素抵抗。高濃度的血糖對胰島也是毒性物質，即葡萄糖毒性作用，逐漸使細胞功能降低，第2時相胰島素反應也降低。
糖尿病患者a細胞分泌的胰高血糖素不受高血糖及胰島素的抑製，呈自主性分泌增多。正常人血糖上升至6.66毫摩爾/升（120毫克/分升）時，胰高血糖素已受抑製，但Ⅱ型糖尿病患者胰高血糖素明顯增高，尤其在酮症時，可高於基值2～4倍，這也是“雙邊激素”學說的依據，即Ⅱ型糖尿病的高血糖是由胰島素分泌不足和胰高血糖素增高共同作用所致。
此外，D細胞分泌的生長抑素減少在糖尿病的發生和發展中也起一定的作用。
3.胰島素抵抗
Ⅱ型糖尿病患者由於長期攝食過多，持續刺激B細胞，引起高胰島素血症，或在營養物質儲存過多的部位出現胰島素受體缺陷，當胰島素濃度增高時往往胰島素受體數下降，臨床上呈胰島素不敏感性，稱抵抗性。其實際上包括兩個方麵：即抑製肝糖原釋放葡萄糖和降低周圍組織特別是肌肉組織攝取葡萄糖的能力。胰島素受體數量和親和力缺陷是Ⅱ型糖尿病的主要異常表現，此外，β—亞單位（胰島素受體突入細胞內部分）的異常可能加重了胰島素抵抗。β—亞單位的酪氨酸激酶活性與胰島素作用的調節密切相關，其異常是由於原發缺陷或繼發於糖尿病狀態目前尚不能肯定。許多肥胖的非Ⅱ型糖尿病患者，有明顯胰島素抵抗，說明胰島素抵抗必須伴有胰島素分泌異常才會導致Ⅱ型糖尿病發生。
4.肥胖和飲食生活環境
Ⅱ型糖尿病可分為肥胖型和非肥胖型，其中肥胖型占85％～90％。肥胖是Ⅱ型糖尿病的主要環境因素之一，但不是唯一因素。肥胖本身有高度的遺傳性，食欲、飲食習慣及飲食引起體溫生成反應均受遺傳因素影響。有研究表明，肥胖者三餐進食引起的能量產生占能量消耗的9％，而消瘦者占15％。肥胖者體重正常後，飲食能量生成作用仍然很低，說明這種人有易肥胖趨勢，尤其應該控製飲食。肥胖、生活方式及環境與Ⅱ型糖尿病及糖耐量高低的發生有明顯關係，這種關係可以從移民人群的患病率上反映出來，如移居美國的中國華人患Ⅱ型糖尿病的概率比國內高4～5倍，日本人僑居檀香山後患糖尿病者比本國高5倍。這些均表明飲食結構、生活習慣的變化與Ⅱ型糖尿病的發生有關。另外，調查顯示體力勞動強度大者患Ⅱ型糖尿病概率低。
5.神經內分泌因素與Ⅱ型糖尿病
神經內分泌因素可導致高血糖、肥胖、高胰島素血症、胰島素分泌障礙及胰島素抵抗等異常。下丘腦對胰島素分泌有調節作用，如下丘腦側正中核或室旁核發生病變可引起多食、肥胖及高胰島素血症。刺激下丘腦膜內側核可興奮交感神經，使胰島素分泌減少。刺激下丘腦區通過增加迷走神經興奮可增加糖原合成和胰島素分泌。有關這方麵的研究還有待於進一步深入。
6.Ⅱ型糖尿病發病的危險因素
（1）年齡。Ⅱ型糖尿病患病率隨年齡的增加也逐漸上升，60歲以上老年人患病率明顯高於其他年齡組。在世界各地，任何種族這種發病趨勢都是一致的。我國20～75歲人群中糖尿病流行病學調查結果顯示，60歲以上人群糖尿病患病率為11.34％，為40歲以下人群平均患病率10倍以上。因此，Ⅱ型糖尿病被認為是與年齡相關的老年性疾病。
患病率隨年齡上升而上升反映了隨著年齡的增加，器官功能，特別是儲備功能衰退。老年人空腹血糖水平隨年齡增加也呈現升高的趨勢，這一變化出現在60歲左右。其特點為空腹血糖每增長10歲增加0.11毫摩爾/升，餐後2小時血糖每增長10歲增加0.44～1.11毫摩爾/升，其中空腹血糖變化較餐後血糖變化為小。不僅空腹血糖隨年齡增高，葡萄糖耐量也隨著年齡的增長而減退。由於年齡增長造成糖代謝改變的主要因素包括以下幾點：