基於“組分結構理論”的丹參注射劑的“多維結構過程動態”質量控製
學術探討
作者：胡紹英 封亮 張明華 顧俊菲 賈曉斌
[摘要]從丹參原藥材到丹參注射劑製劑成型過程中，涉及工藝複雜，影響質量安全因素較多，需要對其進行有效性和安全性的整體質量控製。該文基於“組分結構理論”，結合丹參注射劑物質基礎，探討該製劑的多維結構過程動態質量控製技術，以達到對丹參注射劑安全性和有效性物質基礎的質量控製，為丹參注射劑生產質量規範提供新的思路和方法。
[關鍵詞]丹參注射劑；組分結構理論；物質基礎；質量控製
[收稿日期]2013-06-13
[基金項目]江蘇省中醫藥領軍人才項目（2006）
[通信作者]賈曉斌，教授，研究員，博士研究生導師，Tel：（025），Fax：（025），E-mail：
[作者簡介]胡紹英，碩士研究生，研究方向為中藥藥劑新劑型研究，， E-mail丹參注射劑是中藥丹參經提取、純化而製成的供注入人體內的無菌製劑，具有活血化瘀、理氣開竅、擴張血管和增進冠狀動脈血流量的作用，臨床上用於心絞痛、心肌梗死、腦血栓形成、肺心病、肝炎、慢性腎病、糖尿病並發症等多係統疾病的治療[1-3]。丹參注射劑成分複雜[4]，其藥效物質基礎是由眾多化學成分即多組分/成分構成，組分與組分之間及組分內各成分之間通過配伍配比形成有機整體而達到治療目的。因此，基於對丹參注射劑的整體性認識，提出將“組分結構理論”的思想應用到丹參注射劑多維質量控製體係中，從整體上對其進行質量控製。
丹參注射劑在製備過程中，涉及到多個工藝環節[5]，每個環節都會影響到產品中各組分的含量及組分內各成分的配伍配比，即組分結構；同時，由於藥材中農藥重金屬殘留、樹脂蛋白質殘留[6-7]，製劑工藝過程中引入的熱原等雜質影響[8]，導致丹參注射劑產品安全性差等問題。因此，應從原料藥材、精製純化、製劑工藝關鍵點和丹參注射劑成品多個環節進行“多維結構”的全過程動態控製丹參注射劑產品的質量，合理設計製備工藝路線，適當調整生產條件，使得各個環節相互補充，保證其有效性相關的物質基礎。對此，筆者提出結合“組分結構理論”，從“多維結構全過程動態質量控製”的角度出發，對丹參注射劑進行有效性和安全性相關物質基礎的質量控製。
1丹參藥材物質基礎質量控製
1.1建立丹參道地藥材生產基地丹參藥材的質量從根本上決定了製劑產品的質量，優質藥材是具有較高療效製劑的前提保證。中藥材講究“道地性”，“藥材好，藥才好”，道地藥材是指在一特定自然條件、生態環境的地域內所產的藥材。張明華等[9]根據“組分結構理論”提出，道地藥材具有質量佳、療效好等優點是由於其內在化學成分/組分的外在表現，即道地藥材組分內各活性成分之間配伍配比優於非道地藥材。“組分結構理論”認為，丹參道地藥材的物質基礎是由合理配伍配比關係的各組分構成；組分中的各活性成分之間也具有穩定的配伍配比關係，保證了丹參道地藥材具有較高的療效。
現代研究表明，丹參不同產地的藥材質量與其所含有效成分有密切關係[10]，不同來源的藥材在生長過程中受諸多因素的影響，藥材有效成分的含量有較大差異。周曉麗等[11]對傳統道地產區與非道地產區丹參有效成分含量進行比較，發現道地產區所產丹參藥材有效成分含量較高，且有效成分間配伍配比較優；非道地藥材內蒙古生丹參中，脂溶性成分含量最高，但水溶性成分含量最低，有效成分配伍配比不合理。據相關文獻研究，不同產區的丹參原藥材，其丹參素含量可以差距到4～5倍，原兒茶醛可以差距到2～3倍；重金屬含量也有很大的差異，就山西、陝西、山東、江蘇、浙江、安徽省份間的丹參重金屬含量比較而言，安徽所產出的丹參重金屬的含量就比其他省份的要高[12]。丹參內部化學成分、重金屬含量的不同，都會導致藥材內部組分配伍配比的差別，影響到藥材的藥效。為此，應根據丹參藥材物質基礎成分，在此基礎上建立丹參道地藥材生產基地，保證丹參注射劑具有質量穩定可靠的藥材來源，是丹參注射劑有效性物質基礎的前提保障。
1.2標準化、規範化加工炮製方法丹參采挖後需經過炮製才能成為丹參藥材，炮製過程可以使藥物的理化性質產生不同程度的變化[13]，有的成分被溶解出來，有的成分被分解後轉化成新的成分，有的成分其浸出量有所改變，從而會對丹參藥材中組分結構比例產生影響。不同的炮製方法采用的炮製輔料、加熱方式不同；同時，理化條件也存在差異，如加熱溫度、加熱時間、pH等，都會導致藥材中各種化學成分、各種組分的含量不同，物質基礎結構會因此而發生改變。丹參有很多種炮製方法，如炒丹參、米炒丹參、丹參炭、醋丹參、酒丹參、炭炒丹參等[14]。由於不同炮製方法所使用的條件不同，從原料藥材到丹參飲片的製備過程中，其內在有效組分含量會發生變化，從而改變各組分間比例結構。如果炮製方法不當，就會導致所需有效成分的損失，比如丹參的多糖是其有效活性成分之一，米炒、酒蒸、醋製比炭炒的丹參多糖含量高[15]。同時，在炮製時，由於丹參注射劑中主要水溶性物質丹參素、丹酚酸等都容易發生氧化，所含量減少，有效組分的結構配比也會因製備過程中氧化程度的不同而不同。顧瑤華等[16]研究了不同炮製方法對丹參中脂溶性成分的含量影響，結果表明，各種炮製品中，醋丹參與酒丹參丹參酮ⅡA含量高，醋製及酒製能增加丹參中丹參酮ⅡA含量。陸小華[17]研究了不同炮製方法對丹參藥材中丹酚酸B含量的影響，由於丹酚酸B熱穩定性差，乙醇和酸性添加劑可增加其穩定性，酒丹參中丹酚酸B含量最高，醋丹參次之，其次是生丹參，米炒丹參和炒丹參中丹酚酸B的含量很少，丹參炭中丹酚酸B含量最低。丹參注射液中各有效成分來自於藥材，藥材中組分結構是注射液中的藥效物質基礎，對藥材炮製加工進行質量控製，是丹參注射劑多維質量控製中的關鍵環節。