2製備工藝過程中組分結構的變化及其質量控製
2.1提取工藝提取是中藥注射劑生產的常用工藝，提取過程中參數與成分之間、成分與成分之間的關係不明確，所涉及的物理化學過程複雜，導致所得的提取液中各有效成分含量、雜質含量、提取液pH和顏色等指標會有所不同[18]，組分結構存在差異。提取工藝直接決定了提取液中組分間及組分內部各成分的配比結構關係，設定合理的提取工藝，是提取液中組分間及成分間比例最優可控的重要前提。
丹參注射劑主要成分為酚酸類，結構中大多含有苯環、酚羥基和羧基，對光和熱不穩定，暴露在空氣中易被氧化[19]，易受加熱溫度、加熱時間和pH的影響而發生氧化分解反應，氧化分解產物十分容易沉澱，從而影響到了產品的質量。為防止有效物質發生氧化分解，應當盡量防止與金屬物、氧化劑接觸，煎煮時用銅鍋而避免使用鐵鍋；在溶液中應加入抗氧化劑硫代硫酸鈉，並調整pH至酸性。沈建芳等[18]研究了加熱、pH對丹參中丹酚酸B穩定性的影響，試驗結果表明，丹酚酸B在加熱時會發生不同程度的降解，溫度越高，降解程度越高。加熱過程中，丹參素、原兒茶醛及丹酚酸同係物的含量也會發生複雜變化。因此，應根據主要提取目標，調節提取溫度、時間和pH。為保持丹酚酸類較高的得率，可以在提取過程中降低溫度，減少提取時間，保持弱酸環境。
2.2除雜純化工藝丹參注射劑製備過程中，經常采用水提的方法得到丹參提取液，丹參藥材中成分複雜，水提液中除有效組分外，往往還含有較多的雜質組分，如鞣質、蛋白質、多糖等，這些組分進入人體內環境後，會引起過敏、休克等不良反應，因此需要除去此類組分。生產過程中一般采用二次醇沉的方法對水提液進行純化，醇沉前需濃縮水提液，濃縮液密度應適宜，密度過高，藥液難以與乙醇充分接觸，使析出的沉澱中包括大量有效組分，造成有效組分的損失；密度過低，則醇沉液總體積較大，醇沉效果降低[20]。
除雜工藝要達到的目的是盡量減少注射液中的致敏原、毒性成分等，減少用藥的不良反應[21]，提高用藥安全性。丹參注射液是直接進入人體內環境發揮治療作用，其質量控製最基本的要求就是安全性，因此除雜工藝是質量控製體係中的關鍵環節。
3注射劑成品質量控製
3.1效應組分優效性質量控製丹參注射劑成分複雜，生產廠家眾多，由於各廠家所選丹參原藥材不統一，藥材質量差別較大，且各廠家對原藥材的加工工藝也有所區別，導致不同廠家丹參注射液的質量差異較明顯。因此為確保丹參注射劑的質量和療效，須對丹參注射劑進行質量控製[22]。
丹參藥材中有效成分包括水溶性和脂溶性兩大類，脂溶性成分主要為二萜醌類化合物，如丹參酮、隱丹參酮等；水溶性成分主要為酚酸類，如丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B等。根據本實驗室課題組提出的中藥物質基礎的3個層次多維結構理論，丹參注射劑中發揮藥效的3個層次是丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B等單體成分，具有穩定的化學結構；各種單體成分構成的丹酚酸類組分，組分內各單體成分有相應的配伍配比關係；除丹酚酸類成分外，丹參注射劑中還含有糖類、輔料等其他組分，並與丹酚酸類成分一起組成丹參注射劑物質基礎整體。在丹參注射劑的質量控製過程中，應重視組分內各個成分的比例問題。
丹參注射劑成分複雜，發揮藥效的主要組分是丹酚酸類，各丹酚酸化合物發揮藥效的貢獻率也不同，因此應正確選擇組分中的指標性成分。不同廠家的產品中相同成分之間、不同成分之間含量差異較大，最終會導致臨床療效受到影響。史亦麗等[23]通過實驗考核了3個廠家的8個樣品，結果樣品間的丹參素和原兒茶醛含量有非常顯著性的差異（P[24]考察了丹參注射液中水溶性成分含量變化對大鼠體內高半胱氨酸代謝的影響，計算結果顯示，各主要活性成分對高半胱氨酸的貢獻率從大到小排序依次為丹酚酸A、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參素。丹參注射劑中丹酚酸A的含量明顯低於其他組分，但丹酚酸A對對高半胱氨酸的貢獻率顯著高於其他組分。由此說明，丹參注射劑中由於各成分配比不同導致不同廠家產品藥效的整體性差異。
丹參注射劑中組分具有3個層次的多維結構，其中3個層次指的是單體成分（丹酚酸）；同一化學類別成分構成的組分；由多組分構成的丹參注射液物質基礎整體。組分中各單體成分之間的配伍配比關係構成一維結構；各組分間的配伍配比關係也構成一維結構，由此組成丹參注射劑物質基礎整體。丹參注射劑發揮藥效主要是依靠組分的整體協調作用，在質量控製方麵，應該重視其內在的組分結構特征，優化組分中各成分的比例。
3.2丹參注射劑輔料安全性質量控製丹參注射劑直接進入人體的內環境，為了保證其質量的穩定性和安全性，還需根據主藥的性質加入合理及穩定性好的輔料，以保證其用藥的安全性和穩定性[25]。同時，對其pH，滲透壓等理化性質也有特定要求，為符合這一要求，也要加入各種輔料進行調節。根據“組分結構”理論的思想，輔料在注射劑中應屬於功能組分。同時，輔料組分與藥效組分之間的配比也是注射劑組分結構的一部分，若輔料選擇不當，一旦和藥品配伍之後，就有可能產生雜質，引起過敏反應而影響藥品的安全性[26]，因此，在丹參注射質量控製過程中，輔料的合理配伍使用和質量控製是必須給予重視的。
4注射劑安全性質量控製
隨著丹參注射液的廣泛應用，藥品不良反應不斷發生，其安全性問題引起越來越多的關注[26]。丹參注射液生產工藝複雜，生產周期長，易受環境影響，雜質不易徹底除盡。注射液中雜質成分複雜，產生的原因較多。主要來源有藥材中農藥殘留、重金屬、鞣質[27]、蛋白質、樹脂等；製備工藝過程中引入的內毒素、絡合物、無機離子等；輔料的不合理使用；製劑在儲藏過程中有效成分變化而產生的毒性成分。
在生產過程中，熱原的控製也十分重要，汙染熱原的途徑較多[8]。比如，從溶劑中帶入：注射用水貯存時間長會帶入熱原，因此應使用新鮮注射用水；從原料中帶入：丹參藥材貯存年久包裝損壞經常致汙染熱原；從容器、用具、管道和裝置等帶入，因此在生產中對這些容器用具要進行處理後使用；製備過程中的汙染：如潔淨度差、操作時間長、裝置不密封均增加汙染細菌的機會，而可能產生熱原。