基於係統論的中藥大品種二次開發研究思路
學術探討
作者：成旭東 賈曉斌 封亮 蔣俊
[摘要]中藥大品種二次開發是中藥現代化的重要內容，同時也是中藥新藥開發重要途徑。該文在係統論思想指導下，針對目前中藥二次開發缺乏整體指導方針與實踐方法現狀，對中藥大品種二次開發的整體思路以及臨床、藥理、藥劑三大方麵在中藥大品種二次開發過程中的角色與內容進行闡述，為中藥大品種二次開發提供係統的策略與方法。
[關鍵詞]中藥大品種；二次開發；係統論；研究思路
[收稿日期]2013-06-07
[基金項目]蘇州市2012年科技計劃：醫療器械與新醫藥專項（ZXY）
[通信作者]賈曉斌，博士生導師，Tel：（025），E-mail
[作者簡介]成旭東，博士研究生，，E-mail中藥方劑是中醫藥理論應用於臨床治療疾病的主要方式，在數千年的科學實踐中積累了數以十萬計的臨床驗方。現代中藥企業對其中部分進行開發製成成藥，其中具有良好應用基礎與市場份額的品種被稱之為中藥大品種。這些大品種具有確切的臨床療效和良好的患者認可度以及市場占有率，從商品學角度講，這些中藥大品種目前正處於商品生命周期的成熟期。然而，隨著時代發展，生活節奏加快，患者疾病譜的變化等種種原因，該品種終有一天不能滿足臨床用藥的需求被逐漸舍棄而進入其生命周期的衰退期。如何能夠保持這些品種的市場生命活力，就需要醫藥工作者對這些品種進行二次開發，以形成療效更好、毒副反應更低、臨床用藥更方便的產品，以滿足不斷發展的用藥需求。本文在係統論思想指導下，對中藥大品種二次開發的整體思路以及臨床、藥理、藥劑三大方麵在中藥大品種二次開發過程中的角色與內容進行闡述，為中藥大品種二次開發提供係統的策略與方法。
1中藥大品種二次開發的定義與內涵
產品二次開發最早出現在軟件行業中，內容簡單概括為：在現有的軟件上進行定製修改，功能的擴展，然後達到自己想要的功能和效果，一般來說都不會改變原有係統的內核。關於中藥領域的二次開發部分學者提出了自己的定義[1-2]。本文認為中藥大品種開發是以一定市場規模的中成藥產品為研究對象，在臨床反映、物質基礎、作用機製研究基礎上進行創新藥物設計和提高藥物內在品質的過程。中藥大品種二次開發包括如下內容：臨床新適應症或不良反應的發現，作用機製、毒理機製與毒性物質代謝動力學研究，新的作用靶點或機製的研究，物質基礎的明確與製備，新技術、新方法的應用與實施，新質量的控製與規範。中藥大品種二次開發應當對於原品種有質的提高，而不是簡單的、局部的、無實質意義的修飾與改變。
2中藥大品種二次開發的意義
中藥大品種二次開發是中藥現代化的必然要求。中藥大品種雖然具有良好的臨床效果，但是都缺乏物質基礎、作用機製等重要的基礎研究結果，部分產品仍然存在著藥量大、起效慢、使用不方便等缺點，更為嚴重的是缺乏相應的質量控製，同一品種產品主成分含量差異達到幾倍到十幾倍之巨[3]。這些問題都嚴重困擾了中藥現代化、國際化的進程。
中藥大品種二次開發同時是中藥新品開發的重要途徑之一。藥品研製投資多、風險大、難度高、耗時長。對於我國的中藥企業而言，在努力提高原始創新能力的同時，通過對中藥大品種的拆方、重組、物質基礎分析等進行研究，發現新的產品，不僅是對已上市產品科技含量的富集，也是研製新藥的重要途徑[4]。
3中藥大品種二次開發的現狀
國家從中央到地方各級科技主管部門大力推動中藥大品種二次開發。2006年，國務院頒布的《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006-2020）》，在基本任務現代化研究中重點提出“選擇療效確切的傳統中藥進行深入細致的係統研究和開發（二次開發）”，在開展以中藥為基礎的相關產品的研發中提出“重點開展療效確切的傳統中藥的“二次開發”和物質基礎與作用機製相對明確的現代中藥研發，包括用於生育調節和生殖保健產品的開發研究”。工信部發布的《醫藥工業“十二五”發展規劃》明確提出中成藥大品種的二次開發是中藥產品和技術發展的重要內容。“重大新藥創製”科技重大專項“十二五”計劃將“藥物大品種技術改造”作為其中一個專題進行立項。國家中醫藥管理局2010年圍繞中藥國際化和經典名方二次開發舉行專家座談會，圍繞二次開發的必要性、開發主體、重點任務、技術難點、組織形式和政策協調等問題進行研討。全國20多個省、直轄市、自治區科技部門對各地方特色中藥大品種二次開發進行立項資助。如江蘇省科技廳支撐計劃中“江蘇名特優中成藥的二次開發”和“江蘇省科技成果轉化專項”等。各地縣市級科技局也對中藥大品種二次開發表示支持與立項。如蘇州市科技局科技計劃專項中明確提出“名特優中成藥的二次開發”作為中藥研究的主要內容。
中藥的二次開發實踐中已取得了部分的成果，一些較早進行二次開發的企業，大都取得較好的社會效益和經濟效益，代表性的有複方丹參滴丸、藿香正氣軟膠囊、烏雞白鳳、六味地黃丸等。然而，這些成就的背後還存在著中藥現代研究生產的低水平重複，根據國家食品藥品監督管理總局的統計，中成藥市場上有大量的同質化產品在生產銷售，如板藍根顆粒、川貝枇杷糖漿、藿香正氣水、牛黃解毒丸、清熱止咳口服液等。板藍根顆粒和六味地黃丸是中成藥市場同質化競爭的典型代表，據統計，全國超過60%的中藥廠擁有板藍根顆粒的批號，而市場上銷售六味地黃丸的品牌則超過500個。
如此多的生產批件既造成市麵上產品的混亂，產品療效無法保證，同時造成了生產企業的惡性競爭和寶貴藥用資源的浪費。同時諸多中藥大品種仍然存在著中藥藥效物質和藥理作用基礎研究薄弱，中藥製劑工藝和水平相對比較落後，中藥質量控製缺乏量化指標等諸多問題。
中藥存在的問題如不抓緊解決不僅會影響到中藥的現代化進程還可能影響中藥發展存亡的命運。在全球回歸天然的熱潮中，中藥在預防保健治療康複中的優勢愈來愈顯現出來。中藥麵臨市場國際化、研究現代化、信息共享、知識產權競爭等嚴峻的問題。目前“洋中藥”的進口量逐年增加，大有超過中藥出口之勢。而我國中藥由於內在質量控製差，物質基礎解釋不清等多種因素製約，尚難以進軍國際市場。更有甚者，國外許多製藥企業紛紛來我國尋找成熟的中藥項目，采用多種方式進行開發研究，企圖從中藥中開發出擁有自主知識產權的新藥，這樣中藥不僅麵臨國內外市場激烈競爭，更嚴重的將遇到中藥資源流失和知識產權丟失的威脅。中藥要有所作為，就必須勇於創新，通過對中藥的二次開發，全麵提高中藥的技術含量，創造出高水平的中藥新藥來，也是中藥現代化發展的必然需求[5]。
4基於係統論的中藥大品種二次開發思路
中藥大品種二次開發由新藥發現與新藥開發2個過程構成，每個過程又包含臨床、藥理、藥劑三大基本元素的係統。中藥大品種二次開發是係統論在中藥領域的又一次體現。新藥發現與新藥開發2個過程相輔相成、互為補充、動態有序，共同構成一個有機的整體，是係統論的整體性、相關性、時序性與動態性原則充分體現新藥發現是二次開發的基礎，新藥開發是二次開發的目的；新藥發現是開發的前提，新藥開發是新藥發現的必然結果。新藥發現過程臨床研究中發現的新的療效或者不良反應是二次開發的前提；藥理作用靶點、機製、毒理機製、毒代動力學等研究是基礎；藥劑中物質基礎製備、新處方篩選是中藥大品種二次開發的必要條件。新藥開發過程中藥劑新劑型、新工藝應用、質量標準提高是源頭，藥理效果確認、毒理研究是手段，臨床療效提高、安全性增強是開發的最終目的。
Fig.1Entirety thought of traditional Chinese medicine secondary exploitation
4.1二次開發新藥發現過程中各基本元素的研究思路
4.1.1新藥發現過程的臨床的研究思路臨床是中藥大品種二次開發的起源，同時又是二次開發產品的主要應用方式，因此臨床研究是中藥大品種二次開發的重要起始環節。
中藥大品種多源自經典名方，現代臨床研究可以在原方的基礎上根據臨床用藥的實際需要進行科學的拆方等臨床藥物研究，為新藥的發現打下良好的基礎。王階等[6]將123例冠心病心絞痛病人隨機分為血府逐瘀湯原方組、精製血府逐瘀組、藥對配伍組、安慰劑組4組進行幹預治療，結果血府逐瘀湯及精製血府逐瘀湯針對冠心病心絞痛病證療效良好，比較無顯著性差異；藥對組與前兩者在抗炎指標上均優於安慰劑組無顯著差異；4組在血脂及氧化低密度脂蛋白方麵均無顯著差異。
中藥大品種由於藥味成分複雜可能兼具多個方麵的臨床作用，因此臨床研究中注意收集藥物主要功能主治外的適應症應用的病例。烏雞白鳳丸為婦科之要藥，專治婦女氣血虧虛引起的月經不調、崩漏帶下等，臨床發現烏雞白鳳丸在慢性肝炎、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、胃下垂等方麵具有療效。六味地黃丸具有滋補腎陰之功效，是治療腎陰不足的基本方，現代臨床發現六味地黃丸具有治療老年性癡呆、輕中度高血壓、2型糖尿病、絕經後骨質疏鬆等作用[7]。
近年來，中藥臨床不良反應受到持續的關注，甚至引發中醫藥不信任熱潮。藥物安全性是藥物臨床應用必須考慮的首要問題。臨床研究過程中除了記錄中藥大品種臨床使用過程中所表現出來的不良反應，同時還應當深入研究不良反應產生的原因，是某些中藥本身含有毒成分、配伍失當、毒性藥物過量使用、藥材誤用、炮製不當、用藥劑量過大時間過長、存在配伍禁忌、藥不對證等原因，還是中藥本身以外的某種或多種因素造成[8]。趙金文等[9]對9例中藥蓮必治治療相關、7例非蓮必治藥物過敏和3例氨基糖苷類導致的急性腎衰竭患者的臨床與病理進行回顧性比較分析，結果表明中藥蓮必治注射液有一定腎毒性作用。