miRNA：急性肺損傷中新的調控分子
綜述
作者：雷馬文 王德明
[摘要] 急性肺損傷（ALI）及更為嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）為常見且複雜的炎症性肺疾病。微小RNA（microRNA或miRNA或miR）已作為一類全新的基因調控分子脫穎而出，其在包括ALI在內的多種複雜性疾病當中起著至關重要的作用。
[關鍵詞] miRNA；急性肺損傷
[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）11-0027-02
急性肺損傷（acute lung injury，ALI）及更為嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為常見而重要的快速進行性炎症性肺疾病。據估計，僅僅美國每年就有190 000例ALI新發病例，其中死亡病例約為75 000例。而在中國，ALI/ARDS的發病率更高，病死率更是高達52%[1，2]。近年，科學家已注意到miRNA在ALI/ARDS的諸多生物學進程和信號轉導途徑中起著重要作用。本文將重點介紹miRNA在免疫炎症及ALI中所發揮的作用。
1 miRNA在免疫反應和ALI中的作用
已經發現具有調節免疫細胞發育和分化功能的是miR-181a，它在胸腺中高表達而在淋巴結和骨髓中表達水平較低[3]。與此同時，某些炎症性肺疾病（如哮喘、特發性肺纖維化）的發病也與miRNA有關。因此，我們推測miRNA可能潛在地影響ALI/ARDS的發生發展。
1.1 miRNA與免疫炎症反應
在固有免疫中，miR-200b和miR-200c可經由靶向髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）調控THP-1巨噬細胞TLR4通信和NF-κB活化的效能，從而影響宿主抗病原微生物的天然防禦功能[4，5]。通過TLR3、TLR4及TLR9激動劑的激活而誘導miR-148與miR-152的表達將抑製包括TNF-α、IL-6、IL-12在內的多種炎症介質的產生[6]。在LPS激活TLR4後，miR-210可直接靶向NF-κB1而負向調節LPS誘導的小鼠巨噬細胞促炎細胞因子的產生[7]。據此，我們推測在TLR激活後會誘導miRNA（如miR-147、miR-9、miR-148、miR-152、miR-210）的表達，借此來抑製過度炎症反應，以利於免疫自穩和免疫調節的維持。LPS或TNF-α刺激後所引起的miR-125b表達的下調表明，miR-125b可能在針對內毒素休克的免疫應答中發揮重要作用[8]。最新研究發現，LPS刺激實驗中miR-21調控凋亡因子4（programmed cell death 4， PDCD4）表達。接著發現，在細胞被轉染以miR-21前體後，再接受LPS刺激，NF-κB活性會被抑製且IL-10的產生會增加。但當轉染的是miR-21的反義寡核苷酸時，結果則截然相反[9]。此外，一個微小RNA介導基因表達調控的新機製（即經由與RNA結合蛋白競爭）近來已被發現。這在免疫炎症研究中的典型例子為miR-446I在T細胞受體（T cell receptor， TCR）活化觸發的巨噬細胞效應中上調IL-10表達正是通過此機製來實現的[10]。
1.2 miRNA與ALI
新近研究表明，miR-150參與了ALI炎症過程。機體接受LPS刺激後，miR-150在肺部表達明顯下調。miR-150的靶標可能是白介1受體相關激酶2（interleukin-1 receptor associated kinase 2，IRAK2），而後者是胞內調節炎症反應的重要信號分子[11]。Cai等[12]的研究顯示，在LPS誘導的小鼠ALI模型中多個miRNA在肺中的表達被動態地調節。其中miR-214、miR-415的表達明顯上調，miR-181a/b、miR-199a和miR-16的下調最為顯著。他們進一步的研究發現，上調miR-16表達可抑製肺部炎症反應，而這一作用正是通過其靶向TNF-α來實現的[12]。Xie等[13]研究者又指出，在博來黴素誘導的小鼠ALI模型中miR-127表達明顯降低。從以上信息得知，LPS和博來黴素等致病因素也許能夠通過調節炎症相關miRNA（如miR-150、miR-16、miR-127）表達來促進ALI的發生發展。這也暗示：對這些靶miRNA進行調節幹預可能是防治ALI的新策略。