劉隆即位，是為漢殤帝。諡法曰：“短折不成曰殤。”小皇帝即位不到一年就死了。於是鄧綏又選漢章帝之孫、清河王劉開之子劉祜為帝，是為安帝。皇帝年少，隻有13歲。鄧綏繼續臨朝稱製。
其實劉氏宗族裏不乏年長之人，而鄧綏偏取幼少，恰恰反映出，她與以往的太後一樣，都渴望長期掌握權力。隻不過，這份私心對於東漢社稷而言並非壞事。因為她德才兼備，是個優秀的政治家。
和帝駕崩那年，鄧綏隻有26歲。一夜間成為天下之主，她深知肩上的重任。東漢王朝已現衰落，四夷寇邊而內憂不斷。她以緩和社會矛盾為目的，奉行德治。稱製後數月曾發布一道詔書，表示要施惠天下，並實行大赦，將光武帝劉秀以來，諸犯禁錮之罪人一概赦免。其文曰：“皇帝幼衝，承統鴻業，朕且權佐助聽政，兢兢寅畏，不知所濟。深惟至治之本，道化在前，刑罰在後。將稽中和，廣施慶惠，與吏民更始。其大赦天下。自建武以來諸犯禁錮，詔書雖解，有司持重，多不奉行，其皆複為平民。”
這是她推出的第一項惠民措施。一個月後又再次下詔，將獲罪為奴的劉氏宗親、外戚一概赦免，陰氏也因此受益，從施行巫蠱的罪責中解脫出來。
力求司法公正是鄧綏緩和矛盾的重要舉措。除了大赦以外，她還親自受理案件。據說初為太後時，先帝的一個侍從被指施行巫蠱，下掖挺獄拷問。但她認為，她一向待此人不薄，而此人平素又無惡言，為什麼和帝死了，倒要來魘鎮她？這於情於理都說不通。故親自審訊，果現冤情。安帝即位後的第三年，鄧綏領他親至洛陽監獄，清理冤案，並將瀆職的洛陽令下獄問罪。
這是正義的壯舉，也是一個偉大女性的人文關懷。誠然，在人治的社會裏，冤情無處不在。她親力親為的同時，也要求各地監察官秉公執法。效果如何倒是其次，至少她用實際行動表明了朝廷的態度。
鄧綏推行德政的第二方麵，是節省用度。時逢外族常年襲擾，而內地又連遇自然災害，百姓困苦。鄧綏繼續秉持她在後宮的節儉作風，縮減禦膳、服飾及諸般器物用度，並規定粱米非供廟陵之用，不得導擇；至於平素菜肴，唯“朝夕一肉飯而已”。據《後漢書》記載，“舊太官、湯官（主管禦膳）經用歲且二萬萬，太後敕止，殺省珍費，自是裁數千萬。”而郡國所貢，也跟著減了大半。另外，後宮諸般玩好，如錦繡、冰紈、綺E金銀、珠玉、犀象、玳瑁、雕鏤皆禁絕不作。而上林苑鷹犬賣了，離宮別館的薪炭米糧也省了。漢朝宮廷仿佛回到了劉秀初定天下之時。一切都是那麼樸素，即便老弱宮人也蒙恩典，恣聽去留。
不過，這許多努力並不能改變漢朝當時麵臨的困境。匈奴、鮮卑、羌族——甚至西南少數民族也襲擾邊疆。這就意味著，朝廷需要大量經費用於國防；而水、旱、蝗等自然災害幾乎每年都發生。朝廷非但不能加征賦稅，還要對許多地區實行減免政策，並調撥錢糧賑濟。長此以往，則國庫空虛自不必說。《後漢書·孝安帝紀》載，永初三年（公元109年），“三公以國用不足，奏令吏人入錢穀，得為關內侯、虎賁羽林郎、五大夫、官府吏、緹騎、營士各有差。”這說明，當時財政捉襟見肘，朝廷不得不出售爵位和吏職，以緩解困難。緹騎係執金吾的屬吏；營士則是屯騎、越騎、步兵、射聲、長水五校尉麾下的軍士，屬禁軍。
客觀地說，這種賣官鬻爵雖是不得已而為之，於國家政治、軍事倒也沒什麼損傷。因為關內侯、五大夫之類的爵位並無封地；而所賣職務均是辦差跑腿的，權力不大。鄧綏非常明白，要治理好天下，必須招賢納士、延攬群英。為此，她多次發布詔令，征辟賢良。例如，在永初五年，她頒旨說道：
“朕以不德，奉郊廟，承大業，不能興和降善，為人祈福。災異蜂起，寇賊縱橫，夷狄猾夏，戎事不息，百姓匱乏，疲於征發。重以蝗蟲滋生，害及成麥，秋稼方收，甚可悼也。朕以不明，統理失中，亦未獲忠良以毘闕政。傳曰：‘顛而不扶，危而不持，則將焉用彼相矣。’公卿大夫將何以匡救，濟斯艱厄，承天誡哉？蓋為政之本，莫若得人，褒賢顯善，聖製所先。‘濟濟多士，文王以寧’。思得忠良正直之臣，以輔不逮。其令三公、特進、侯、中二千石、二千石、郡守、諸侯相舉賢良方正、不道術、達於政化、能直言極諫之士各一人，及至孝與眾卓異者，並遣詣公車，朕將親覽焉。”
在這裏，她引用《左傳》裏的名言：“顛而不扶，危而不持，則將焉用彼相矣。”表達出對扶危濟世之能的渴望。盡管未必如願，但這項舉措擴大了統治階層，有利於緩和社會矛盾。在群策群力之下，國家雖處困境，卻能繼續發展。比之後世的腐敗昏亂，這一時期可謂清明。
鑒於漢興以來外戚勢力飛揚跋扈，鄧綏自抑母家。她曾下詔，要求各級官員對鄧氏一族秉公執法、一視同仁。而以兄長鄧騭為首的娘家人也能明禮守法、進退有度，是孝安朝的賢臣。
相比呂雉靠扶持娘家以打壓皇族的做法，鄧綏的平衡之術更為老到。她一方麵對娘家嚴格管束，另一方麵又重用娘家。鄧騭官至大將軍，錄尚書事，掌輔政大權，卻是從郎中到中郎將，再到車騎將軍，逐漸升遷的。在這崇、抑的作用之下，她本人就是平衡點，自行天子事，親力親為，而不致權力下移，為母家所壟斷。
如此一來，她固然維護了朝廷的綱紀法度，卻不免落下專斷的罵名。特別是劉祜成年以後，便有大臣要求她歸政皇帝。卻被她殺了。
毫無疑問，她愛權力。然畢生操勞，所為者何？不正是漢家的錦繡河山嗎？正如範曄在《和熹鄧皇後傳》中評論道：“持權引謗，所幸者非己；焦心恤患，自強者唯國。”
長期高負荷的工作耗盡了她的心血。永寧元年春（公元120年），她與世長辭，年僅41歲。屍骨未寒，鄧氏一族即遭劉祜的乳母王聖誣告，被指曾與太後預謀廢帝，另立平原王劉得。劉祜大怒，將鄧氏子弟悉數免職，還剝奪爵位，或徙歸故裏；或流放邊遠。地方官吏望風使舵，牆倒眾人推，全不顧念昔日太後的恩德。
其實在這突如其來的變故中，劉祜才是幕後主使。不然，何以憑借下人的片麵之詞就草率行事呢？鄧騭不在“預謀”之列，卻也被沒收家產，絕食而死。自此以後，許多士大夫紛紛為其上書鳴冤。劉祜自知做得太過，遂遣使責備州郡，並將鄧騭遺骸遷回洛陽舊塋，令公卿會喪。及順帝即位，感念鄧太後恩訓，憫鄧騭無辜，才重新起用鄧氏。