蘇聯出於蘇聯國家安全考慮，決定援助盛世才以便在新疆扶持親蘇政權，將新疆納入其勢力範圍。在軍事支援的同時，蘇聯又從人力、物力、財力等各方麵予以支援，派遣專家、技術人員來新疆幫助發展新疆的經濟文化。根據共產國際領導人季米特洛夫的日記，僅在1936年12月蘇聯就向新疆發出1166噸貨物，並在撥出200萬盧布之外，再提供50萬美元資金。新蘇貿易活動空前活躍，新疆市場上的日用百貨，從呢絨布匹到煙酒糖果都來自蘇聯。
對內盛世才則采取屠殺和監禁政策，翻手為雲覆手為雨。11年間新疆有10萬多人入獄，其中5萬人慘遭殺害。他上台之初苦於實力單薄，曾大力拉攏進入新疆的數萬東北義勇軍作為其統一全疆的工具，隨後又加以分化和屠殺。
抗戰爆發後，盛世才表態支持抗戰，並積極修建經新疆通往內地的蘇聯軍援通道。新疆政府在不到35天的時間裏修建了1500多公裏的公路、11個可同時接待200人以上的接待站、5個機場。從1937年10月上旬起，每天都有成百上千輛汽車以及綿延的駝隊滿載著武器彈藥、汽油顛簸在這條大通道上。大量的援華飛機則由大型運輸機和汽車將零配件拉到哈密組裝，組裝調試後飛抵蘭州，再分配到各戰區。
根據蘇聯方麵的統計，1937年10月到1940年10月，經過新疆大通道的援華抗日物資有飛機1200多架、坦克82輛、汽車2000多輛、大炮4300多門、機關槍1.4萬挺、槍彈1.64億發、炮彈190萬發、炸彈8萬顆。這些寶貴的物資對經受了抗戰初期巨大損失的中國軍民來說是一種有力的支持，使得一度惡化的戰場形勢開始出現有利的轉機。
盛世才為了討好蘇聯，曾多次提出在新疆建立蘇維埃共和國，脫離中國加盟蘇聯，但是蘇聯出於國際輿論的考慮沒有答應。1940年11月，盛世才和蘇聯政府簽訂了為期50年的《新蘇租界條約》，規定蘇聯在新疆享有各種不受當地政府幹預的特權，有權開采新疆的全部礦產以及各種資源，並且可以在新疆駐軍，蘇聯人員可以在全新疆自由活動。蘇聯政府出資經辦獨山子石油廠，日處理石油達150噸。
盛世才對南京中央政府雖然表麵上保持著從屬關係，實則虛與委蛇，不少行動都長期瞞著南京政府，如1935年與蘇聯簽訂的500萬金盧布借款合同等。1942年日軍占領緬甸後，中國的西南國際交通線被切斷，新疆成為僅剩的一條國際通道，戰略地位驟然上升，迫使蔣介石把解決新疆問題擺上了議事日程。此時盛世才與蘇聯關係鬧僵，在蔣的分化拉攏下決定倒向國民政府。
1942年10月，盛世才要求蘇聯政府三個月內從新疆撤走除外交人員以外的全部人員，隨後國民政府任命的各部官員到新疆任職，國民黨中央軍進駐哈密。忙於蘇德戰爭的斯大林無暇兼顧新疆，於是下令撤軍，蘇聯在新疆的企業停止運營，拆除獨山子油田機器運回。盛世才與蘇聯的關係就此徹底終結。
盛世才加入國民黨，表示“矢誌擁護中央，盡忠黨國，絕對服從領袖”。隨後取消了“六大政策”，六星旗也改為了青天白日旗。到1944年8月，盛世才又以“陰謀暴動”為由，將國民黨在新疆的黨政官員100多人逮捕，企圖加以屠殺。蔣介石調盛世才去重慶任農林部長，並調集大批軍隊赴疆施加壓力。盛世才反複權衡利害關係，最終被迫同意接受蔣的任命，放棄了自己“新疆王”的割據生涯。
1944年9月，盛世才滿載在新疆搜刮來的金銀財寶，登機飛往重慶。消息不脛而走，全疆民眾莫不拍手稱快，荒野的死難者墳堆前跪滿了號啕痛哭的家屬。在重慶，受害者到處散發盛世才禍新的小冊子，激起了輿論對盛殺人太多的無比憤怒，從他屠刀下逃生的官員和中統分子對盛世才進行猛烈攻擊，嚇得他不敢去農林部上班。
蔣介石無意讓國民黨內部因一隻死老虎而渙散力量，便親自出麵替眾矢之的的盛世才圓場，稱盛世才縱使有千錯萬錯，但他把新疆歸還國家，立了大功。加上盛世才在司法和監察部門間大力活動，最終並未受到傳訊和審查。
行惡必受報應。盛世才雖然逃脫司法責任，但從此開始了東躲西藏的生活。他的嶽父一家遭到仇家集體屠殺，他自己幾次險遭謀殺，最後隻好改姓隱居於台北，結束了其不甚光彩的一生。