7月，王稼祥回國，由任弼時接替他擔任中共駐共產國際代表。行前，共產國際執委會主席季米特洛夫同王稼祥和任弼時談話，明確指出：應該承認毛澤東同誌是中國革命實際鬥爭中產生出來的領袖，請告訴王明，不要競爭了吧！這實際上表明共產國際明確承認了毛澤東在中國共產黨內的領袖地位。
上述史實充分說明，任弼時為共產國際了解和肯定中共的政治路線，承認並支持毛澤東為中國共產黨的領袖，為中共六屆六中全會糾正王明的投降主義錯誤起到重要的作用，為確立毛澤東領導核心地位立了功。
1940年3月26日，任弼時卸去中共駐共產國際代表職務，從莫斯科回到延安。根據毛澤東的提議，任弼時參加了中央書記處的工作，不久又擔任黨中央秘書長，負責書記處常務工作。從此，任弼時參與中共中央的重要決策，成為毛澤東的得力助手之一。
作為中共中央秘書長，從人事安排到誰吃大灶、中灶、小灶都要管。由於任弼時處理問題周到，待同誌和藹可親，被稱為“黨內的老媽媽”。葉劍英對任弼時有一段形象的讚語：“他是我們黨的駱駝，中國人民的駱駝，擔負著沉重的擔子，走著漫長的艱苦的道路，沒有休息，沒有享受，沒有個人的任何計較。”
初回延安時，任弼時住在中共中央所在地的藍家坪，而毛澤東住在中央軍委所在地楊家嶺。為了加強與共產國際的聯係，任弼時著手建立了一個電台，於1940年11月開始正式收發報。這部電台供毛澤東專用，凡是從共產國際發來的絕密電報和“萬萬火急”電報，均由任弼時親自翻譯；毛澤東發出的電報，翻譯成俄文後，都經過任弼時校審定稿拍發。為了工作方便，任弼時的住所也搬到楊家嶺，以便隨時和毛澤東聯係協商工作。
不久，任弼時協助毛澤東領導和組織整風學習運動、大生產運動及精兵簡政等工作。
在整風運動中，任弼時全麵回顧了對毛澤東的認識過程。他說，讀了毛澤東的《論持久戰》《中國共產黨在民族戰爭中的地位》等論著，認識到毛澤東在理論上“提問題敏銳、明確，掌握統一戰線有功績”，加上季米特洛夫的囑咐，提高了對毛澤東的認識。回到陝北後，又讀了《新民主主義論》及有關戰略問題的著作，認識到毛澤東之所以正確，“是基於堅定立場和正確思想方法”。質樸的言語中，表現出對毛澤東的佩服和信賴。
在整風運動中，康生搞“搶救運動”，後又拋出“自救運動”，大搞逼供信。任弼時發現問題後，幾次向毛澤東反映情況，提出必須馬上糾正。後來，毛澤東接受了他的意見，兩人商定了“一個不殺，大部不抓”的八字方針。隨後，中央又製定了九條，使整風運動回到正確的軌道上來。那個時候，康生隻怕兩個人，一個是任弼時，另一個是毛澤東。
1943年3月，中共中央決定設立新的書記處，由毛澤東、劉少奇、任弼時三人組成。這一決定不僅進一步確立了毛澤東在全黨的核心地位，而且實現了中央政治局和書記處對全黨工作的一元化領導，為黨的第一代領導集體在黨的七大時的成熟奠定了堅實的基礎。
隨即，任弼時協助毛澤東領導了黨的七大的準備工作。黨的六屆七中全會又委托任弼時主持起草《關於若幹曆史問題的決議》。1945年4月23日至6月11日，中共七大在延安隆重召開。任弼時作為大會秘書長，代表主席團宣布黨的第七次全國代表大會開幕。他在開幕詞中特別指出：“在24年的奮鬥過程中，我們黨產生了自己的領袖毛澤東同誌。毛澤東同誌的思想，已經掌握了中國廣大的人民群眾，成為不可戰勝的力量。毛澤東三個字不僅成了中國人民的旗幟，而且成為東方各民族爭取解放的旗幟！”這次大會，總結了黨的曆史經驗，製定了正確的路線，選舉產生了以毛澤東同誌為首的中央委員會。
一次激烈的爭執
任弼時素來謹言慎行，十分尊重和信服毛澤東的領導才能。但是，在轉戰陝北鬥爭中，他卻和毛澤東發生了一次激烈的爭執。
1947年3月12日，一架國民黨軍隊的轟炸機在延安上空丟下了成串的炸彈，頓時，延河兩岸升起了熊熊大火和濃烈硝煙。與此同時，國民黨的34個旅共23萬人從南、西、北3個方向向延安逼近，戰火已經燒到延安的大門口。
鑒於國民黨胡宗南部的大舉進攻，黨中央召開了緊急會議，決定暫時主動撤離延安，實行“誘敵深入”的方針，依靠優越的群眾條件和有利的地形，大打人民戰爭。同時，用“蘑菇”戰術，集中優勢兵力，尋機殲敵，以達到保衛和發展陝甘寧邊區和西北解放區的目的。
隨後不久，為適應戰爭形勢的發展，黨中央又決定成立前委、工委和後委。由毛澤東、周恩來、任弼時率領黨中央和前委及人民解放軍總部繼續留在陝北，指揮西北和全國各個戰場的作戰；而劉少奇、朱德等同誌領導中央工作委員會，轉移到晉察冀解放區，完成黨中央委托的任務；葉劍英和楊尚昆等則率領黨中央及中央軍委機關的大部分人員組成中央後方委員會，前赴晉綏解放區即山西臨縣三交鎮一帶，進行工作。留在陝北的機關人員也全部武裝起來，和警衛部隊一起合編為中央支隊，由任弼時任司令員，陸定一任政治委員，葉子龍為參謀長，廖誌高為政治部主任。
不言而喻，任弼時肩上的擔子是很重的。毛澤東曾詼諧地對任弼時說：“你們四人負責組織一個‘政府’，管理我們八百人的‘國家’，你們必須把這個國家管好。”任弼時一方麵要和周恩來一起，協助毛澤東指揮西北和全國的解放戰爭，另一方麵還要指揮這為數不多的警衛部隊，同胡宗南的幾十萬虎狼之師進行周旋，保證黨中央的安全。
西北野戰軍撤離延安不久，便先後在青化砭、羊馬河、蟠龍狠狠地打擊了胡宗南的部隊。蔣介石惱羞成怒，命令胡宗南不顧一切地尋找戰機，同人民解放軍決戰。黨中央和毛澤東則命令西北野戰軍避敵鋒芒，挺進隴東。
1947年6月7日，胡宗南部劉戡率四個半旅從延安、安塞經蟠龍真武洞，由東南向西北撲來，離中共中央機關隻隔幾裏。與此同時，胡宗南部董釗也率兵由延安經安塞高橋向保安進發。當時，解放軍主力在隴東地區，離中央機關駐地王家灣有幾百裏。毛澤東身邊的全部兵力隻有4個連。把炊事員、飼養員等後勤人員算在內，總共不過300餘人，其中還有一個短槍連，真正能投入戰鬥的隻有200多人，形勢相當嚴峻。黨中央決定立即從王家灣轉移。
當時的情況是西邊有馬鴻逵部，南邊有劉戡、董釗部，東邊瀕臨黃河。根據以上情況，任弼時以支隊司令員的名義通知部隊向北走，如有情況可以向東走。他認為西邊和南邊均有敵人，而向北走路寬，活動餘地大，情況緊急時還能過黃河，這樣可以確保毛澤東和黨中央的安全。
部隊接到通知後，整裝待發。可兩個鍾頭過去了，還沒有得到出發的命令。中央支隊政治部主任廖誌高有些沉不住氣了，他走進毛澤東的住地，卻沒想到他聽到的是任弼時和毛澤東正在為此進行激烈的爭論……
毛澤東不同意向北、向東轉移，更不同意一有了情況就過黃河。他主張迎著敵人向西轉移，而且中央一定要堅持留在陝北。任弼時心裏很不踏實，作為中央支隊司令員的他，把保衛毛澤東和中央機關的安全看成是全黨賦予的重托。中央留在陝北，任弼時是完全同意的。但現在遇到險情，他自然地把保證毛澤東的安全作為考慮問題的根本立足點。他迅速思考著毛澤東的意見，還想竭力說服毛澤東同意自己的想法：部隊向西轉移，很可能和敵人相遇，即使部隊避開了胡宗南的主力，西邊是馬鴻逵的防區，部隊仍有可能與敵人遭遇，中央機關和毛澤東的安全仍沒有保障。
毛澤東此時絲毫沒有多考慮自己個人的安危，他考慮的是全國解放戰爭的全局，他具有超人的審時度勢、洞察一切、高瞻遠矚的戰略眼光和才能。他語重心長地對任弼時說：“中央留在陝北，是一個戰略問題，這樣可以牽製住敵人，減輕其他戰場的壓力。如果中央過了黃河，西北戰場的敵人就會很快撲向山東，或其他戰場，這對全國解放戰爭是不利的。”而且毛澤東預料，敵人不會往西，西邊是一條很荒涼的小路，即使敵人向西追，速度也會很慢，向北到青陽岔，則是一條大路，敵人如果追過來，速度會很快。
經過爭論，任弼時接受了毛澤東的意見。事後證明毛澤東的預料是正確的。在這次驚濤駭浪中，毛澤東臨危不懼，置個人安危於度外的堅定意誌，和任弼時為保障領袖絕對安全的萬一之慮，被後人廣為傳頌。
一如既往的信任
關於行軍路線的這場爭執，並沒有影響毛澤東與任弼時之間的關係。毛澤東依然十分信任任弼時，對任弼時的意見一如既往地重視。
1947年11月，中央支隊抵達米脂縣楊家溝之後，任弼時因血壓過高，被迫離隊去錢家河村休養。在他走之前，毛澤東就土地改革問題同他進行了一次專門談話，並委托他研究各解放區土改的經驗教訓，老區、半老區土改的區別，以及劃分階級的問題等。土改工作是當時關係解放戰爭全局發展的一個重要問題，毛澤東把這樣重要的任務交給任弼時做，可見他對任弼時是多麼的信任。