（一）下鎮江，占常州
朱元璋在進占應天後，處境依然是危機四伏。元將平章定定扼守鎮江，別不花、楊仲英屯駐寧國（今安徽宣城市），青衣軍張明鑒據守揚州，八思爾不花駐紮徽州，石抹宜孫鎮守處州，農民起義軍領袖徐壽輝占據了池州，起義軍領袖張士誠攻陷了平江。朱元璋擔心張士誠、徐壽輝恃強將江左、浙右等地吞並，而鎮江又是京師應天的後障，如果不立即拿下而被張士誠占領的話，那後果將不堪設想。於是，朱元璋迅速做出決定，派遣徐達率兵乘勝進攻江南軍事重鎮 鎮江。
在朱元璋宣布改集慶為應天後不久，徐達即奉命統兵順長江而下，水陸並進，東攻鎮江。在隊伍出征前，朱元璋還為了提升徐達在部隊中的威信，導演了一場好戲。在出征這天，朱元璋把徐達等將領全部召集起來，曆數他們過去放縱部下擾害百姓的種種過錯，並要將他們繩之以法，下令軍正使擬定其罪。直到徐達率領諸將叩頭請罪，謀臣李善長也遵照朱元璋的吩咐佯裝出麵求情，朱元璋才同意不再追究。其實，朱元璋深知，徐達用兵一向是對老百姓秋毫無犯的。他之所以要選擇在這個時候演出這場戲，正是為了整飭軍紀，使徐達有足夠的理由和權威約束部下將士。
至正十六年三月十六日，徐達率湯和等揮兵攻打鎮江。次日，即攻陷其城，駐守鎮江的元軍將領平章定定戰死。緊接著，徐達又分兵攻克了屬鎮江路管轄的金壇、丹陽等縣。徐達卓越的軍事才能和出色表現使朱元璋感到非常滿意。三月十九日，朱元璋在鎮江開設淮興翼元帥府，任命徐達為淮興翼統軍元帥，領兵守護其地。七月初一，朱元璋自稱“吳國公”，不久設置江南等處行樞密院，又晉升徐達為樞密院同僉。
就在徐達率兵攻克鎮江後，張士誠也調兵遣將占領了常州，並且其常州守將還暗中派間諜誘降朱元璋的前線將士，其勢力逐漸侵入鎮江。徐達偵察到這些情況後，立即派人報告朱元璋，並加緊了城池防護，嚴陣以待。
至正十六年七月，張士誠派水師進攻鎮江。徐達果斷出兵抵禦，在龍潭成功地擊敗了來犯之敵。朱元璋得知消息後，派遣使者對徐達說：“張士誠是鹽販出身，奸猾狡詐，將軍要多加小心。”並命令徐達先機進取，率軍直逼張士誠所占領的常州。就在徐達合兵圍攻常州時，得到了張士誠派遣其弟張士德統兵數萬增援常州的消息。徐達深知張士德狡而善鬥，遂決定以計取之。他先在城外十八裏的地方設下埋伏，又命總管王均用率鐵騎為奇兵，然後親自督師迎戰張士德。戰鬥打響後，王均用遵命率鐵騎橫衝敵陣，張士德的軍隊陣腳大亂，被迫退卻。徐達所設伏兵乘機殺出，張士德被活捉，其部下被殺被俘者數以萬計。雖然打敗了張士德的援軍，但常州城卻久攻不下。同年十一月初六，吳國公朱元璋因徐達無法攻克常州，又派精兵二萬前去增援。但張士誠的常州守將為了緩解常州之圍，千方百計引誘徐達軍前的將士，結果新歸順的義兵元帥鄭僉院率其部下七千人臨陣叛變，嚴重破壞了徐達的圍城計劃。常州守軍在鄭僉院叛軍的引導下，直搗徐達設在城南的大本營，幸虧徐達遇險不驚，率軍奮起抵禦，加上常遇春、廖永安、胡大海等將領聞訊後的火速支援，才解了大本營之危。隨著常州城內的糧草的日益減少，張士誠的部下士氣也日漸低落。至正十七年三月，徐達所部終於占領了常州城。此役後不久，徐達因功由“江南等處行樞密院同僉”升任“僉院”。
同年三月十五日，在占領常州後，徐達又乘勝奪取了位於長江出海口處的馬馱沙（今江蘇靖江市），成功地將鎮江、常州、馬馱沙三處聯結起來，為吳國公朱元璋的政權中心應天府在東部構築了一個有力的保護屏障。
（二）戰寧國，破池州
至正十七年（1357年）四月中旬，徐達奉吳國公朱元璋之命率兵攻打元軍盤踞的寧國路。駐守宣城的元長槍元帥謝國璽棄城出逃，但守臣別不花、楊仲英等率部閉城拒戰，於是徐達下令圍城。剛剛部署完畢，就有一支元兵趕來支援宣城，徐達發兵大敗敵軍，斬殺無數，餘者四散逃跑。
可是，初戰告捷的徐達在隨後攻打宣城的戰鬥中，卻遇到了意想不到的阻力。原來，宣城城市雖小，城牆卻堅固異常，加之城內守軍從城牆上發射和拋擲大量箭矢和石塊等反擊，使徐達幾次攻城，都沒有得手，部下死傷慘重，驍將常遇春也在交戰中身中流矢負傷。吳國公朱元璋得報後，立即親自統帥大軍前往增援，並下令製造“飛車”，在飛車前編竹為屏，以遮擋矢石。準備妥當後，朱元璋命令徐達等兵分數道，同時發起猛攻，城中元軍漸漸力不能支。至正十七年四月二十三日，孤軍奮戰的楊仲英等被迫開城投降。宣城告破後，寧國路所屬的太平、旌德、南陵、涇縣等也相繼歸入吳國公朱元璋的掌握之中。