李斯死後，二世派往三川郡調查李由的使者方歸。使者向趙高報告說三川郡失守，李由已被楚國的義軍殺死。趙高向二世說，李由死於與義軍的分贓不均，二世對此深信不疑，更加痛恨李斯父子，改封趙高為中丞相，至此趙高終於邁入了大秦朝的政治中心，更加遊刃有餘的施展他的政治抱負。
趙高得到加封的第一日，即來到太史令府，希望從這裏找到多年來盤旋在他心頭的一個疑惑，那就是當年長平之戰向秦軍出賣趙軍進攻機密的人到底是誰？如果此事確如括堂兄猜測的那樣，作為戰勝方的秦國，一定會記錄於史冊。趙高從秦昭襄王即位開始，一直翻到昭襄王薨，關於長平之戰的記錄隻有寥寥數筆，根本沒有提及何人向秦國泄密，不由大失所望，於心中暗歎：“看來括堂兄要永遠背負犬子的罵名矣！”
公元前208年9月，秦將王離兵圍钜鹿。次年，章邯修築市道連到黃河，通過市道給王離運送軍糧，王離的部隊糧食充足，便加緊攻勢攻打钜鹿。钜鹿城內糧食耗盡，士兵人數大幅度減員，張耳多次派人向陳餘求援，陳餘畏懼秦軍攻勢，不敢前去救援。這時，又一位重要的曆史人物登上舞台，他就是項羽。項羽是楚國名將項梁之侄，目生雙朣，自幼習讀兵書，有舉鼎拔山之力，萬夫不擋之勇。
項梁兵敗定陶，死於章邯之手以後，楚懷王封項羽為上將軍，命其統軍前往钜鹿救援張耳。項羽率兵一渡過黃河，便鑿沉所有船隻，砸破所有炊具，焚毀營房，每個士兵隻帶三天的幹糧與王離所率的秦軍決戰。經過九次的殊死交鋒，義軍大破秦軍，俘獲秦軍主將王離，殺死蘇角，又把章邯的部隊打得節節敗退。項羽聲名鵲聲，成為關東義軍中的核心首領。與此同時，沛公劉邦的起義隊伍也壯大到十萬人，劉邦揮師西指，逼近武關。
在這種形勢下，趙高最擔心的是章邯撤回自己的部隊，棄關東之地而退守關中，那樣一來，秦軍使可憑借崤山之險阻止義軍西進，秦國便可守住祖宗基業，天下又將回到七足鼎立的局麵，自己的誅秦計劃就會全部落空。為了給關東義軍足夠的進攻時間，趙高一麵扣留章邯報給二世的告急文書，一麵迷惑二世說：“章邯的部隊在前線奮勇殺敵，收複關東諸多失地，反賊再難以形成氣候矣。”二世聞之，心情大悅，每日留於宮中，與後妃們宴飲為樂。
趙高怕朝中大臣泄露秦軍戰敗機密，向二世獻退守關中之策，想出一個絕佳的計策，以使群臣緘口，不敢向二世進言。
一日早朝，趙高從家中牽出昔日在湘山所救白鹿，來到朝堂，畢恭畢敬的對二世言：“陛下，老臣昨日得一駿馬，不敢私自享用，特貢獻與陛下。”
二世縱然昏庸，然馬和鹿還是分得清的，他笑著對趙高說：“卿差矣，此明明是鹿，何來是馬？”
趙高也笑道：“是陛下錯矣，這是匹馬，哪裏是鹿？鹿哪有白色的？”
二世開始懷疑自己的眼睛出了問題，問站在身邊的太監，太監曉得趙高的用意，便對二世說：“陛下，這的確是匹馬，不是鹿。”
二世這時有些發懵，用征詢的目光望著其他的大臣。大臣中有耿直的，說這是鹿，不是馬，也有聰明伶俐的，站在趙高的一邊，說是馬，不是鹿。一刹時把朝堂上搞得如菜市場一般。
“是馬。”
“是鹿！”
眾人鬧鬧轟轟，把二世吵得頭腦發脹，也沒分出個究竟，二世隻好下令退朝。趙高牽著白鹿獨自走出朝廷，這時一個太監拿著一塊絹出來，追上趙高，說：“丞相，名單在此！”
趙高：“此些人均說是鹿？”
太監：“喏，一個不差！”
趙高做了個殺頭的動作，牽著鹿揚長而去。當晚，白天在朝堂上那些說鹿的人便全部被殺於家中，無一幸存者。
消除掉朝廷中的隱患，趙高又思謀著如何對付章邯。章邯與司馬欣、董翳被項羽打敗，陷入義軍的包圍圈中，糧草斷絕，軍中開始出現人吃人的現象。章邯數次派人突圍入朝告急，均無回音，章邯急得如熱鍋上螞蟻，隻好再派長史司馬欣親自回朝向二世求救。