2.5.2 葛根素多成分環境下溶解度組合模型建立 在進行單元建模時發現不同的化學環境對葛根素溶解度的影響變化較大，不同的加入成分其自身處於不同化學環境時，其表現出對葛根素溶解度的影響程度也會發生變化，也就是說輸出變量變化的同時，自變量效應大小會因為自變量的組合方式不同而發生改變。基於這種情況，有必要對上述單元建模的數據進行係統彙集，進行單元組合建模，這樣不僅能簡化預測方程數量，同時能將上述所闡述的各種變化的信息融合到一個數據模型中，能實現更準確地用一種模型去預測多成分對葛根素溶解度的影響。對不同成分配比背景下葛根素溶解度單元模型的數據進行係統彙集，進行單元組合建模，以黃芩苷、甘草酸和小檗堿加入比例作為過程輸入，以葛根素溶解度作為過程輸出，對此過程采用回歸模型（OLS）、高斯過程（GPR）[4]、神經網絡（ANN）3種建模方法，建立相應的模型，並以RMSEC，RMSEP，AAEC，AAEP和決定係數R2對各模型的性能進行評價。
3 結果
3.1 葛根素在不同pH緩衝液中的溶解度研究
葛根素屬於弱酸性化合物，在不同pH背景下溶解度不同，對葛根素在不同pH緩衝液中溶解度研究實驗表明，葛根素的溶解度在pH 1.0鹽酸溶液中為3.38 g·L-1，在其他緩衝溶液中，隨著pH增加，當pH小於4.0時，葛根素的溶解度基本達平，不再隨著溶液pH的變化而變化。在pH 4.0～7.4有規律增加，並在pH 7.4緩衝液溶解度最大，達到7.56 g·L-1。
3.2 單一成分背景對葛根素溶解度影響研究
加入不同比例的黃芩苷均能增加葛根素在pH 7.4緩衝液中的溶解度，並且隨著黃芩苷加入比例的增加，葛根素的溶解度逐漸增加；加入不同比例的甘草酸均能增加葛根素在pH 7.4緩衝液中的溶解度，隨著甘草酸加入比例的增加，葛根素的溶解度逐漸增加；並且在甘草酸加入量為50%～150%，甘草酸對葛根素溶解度的影響呈現明顯的線性關係，決定係數R2為0.990 9；加入小檗堿時，在低濃度區域（小於10%）可以增加葛根素的溶解度，在高濃度區域（10%～100%），可以降低葛根素的溶解度。
采用Excel 2010 對上述數據進行一元三次多項式回歸模型擬合，如一元三次多項式回歸方程為Y=b0+b1X+b2X2+b3X3，其中甘草酸加入量在50%～150%，由於具有良好的線性關係，此區域單獨采用一元線性擬合，具體的擬合方程。
3.3 兩成分背景對葛根素溶解度的影響研究
在研究兩成分同時存在的化學背景下，二者聯合作用對葛根素溶解度的影響趨勢。以葛根素溶解度研究中不同成分加入比例作為過程輸入變量，以葛根素的溶解度作為結果輸出變量，建立相應的研究模型。並以方程擬合優度參數對模型性能進行檢驗。采用全項二次多項式方法，建立回歸模型，基於OLS進行數據模型參數估計與計算。
3.3.1 葛根素中加入不同比例黃芩苷和甘草酸溶解度模型 Y=8.259+3.900X1+3.997X2-2.925（X1-0.505）×（X2-0.505），由模型方程的評價結果可知，模型方程的RMSE為0.858 5，決定係數R2為0.902 8，該模型方程可以解釋樣本中約90%的數據，可解釋能力較強。
3.3.2 不同比例黃芩苷和小檗堿對葛根素溶解度影響模型 Y=7.953+3.584X1-4.537X2+1.770（X1-0.392 73）×（X2-0.367 27），由模型方程的評價結果可知，模型方程的RMSE為0.288 2，決定係數R2為0.987 9，該模型方程可以解釋樣本中約98%的數據，符合要求。
3.3.3 不同比例甘草酸和小檗堿對葛根素溶解度影響模型 Y=7.390+3.949X1-2.933X2+3.013（X1-0.683 3）×（X2-0.386 7），由模型方程的評價結果可知，模型方程的RMSE為0.910 8，決定係數R2為0.904 5，該模型方程可以解釋樣本中約90%的數據，符合要求。
3.4 三成分背景對葛根素溶解度的影響研究
在研究黃芩苷、甘草酸和小檗堿同時存在的化學背景下，三者聯合作用對葛根素溶解度影響建模時，發現三者對葛根素溶解度影響程度差別較大，呈現出黃芩苷>；小檗堿>；甘草酸的特征，甘草酸和小檗堿具有交互作用。以葛根素溶解度研究中黃芩苷、甘草酸和小檗堿加入比例作為過程輸入變量，以葛根素的溶解度作為輸出變量，建立相應的研究模型為：Y=8.972+5.006X1+1.146X2-3.170X3-5.764（X2-0.45）×（X2-0.45）+8.18（X2-0.45）×（X3-0.31），模型方程的RMSE為0.401 8，決定係數R2為0.977 3，該模型方程可以解釋樣本中約97%的數據，符合要求。
3.5 葛根素在多成分環境下溶解度組合建模
在進行單元建模時發現不同的化學背景對葛根素溶解度的影響變化較大，不同的加入成分其自身處於不同化學背景時，其表現出對葛根素溶解度的影響程度也會發生變化，也就是說輸出變量變化的同時，自變量效應大小會因為自變量的組合方式不同而發生改變。
基於這種情況，有必要對上述單元建模的數據進行係統彙集，進行單元組合建模，這樣不僅能簡化預測方程數量，同時能將上述所闡述的各種變化的信息融合到一個數據模型中，能實現更準確地用一種模型去預測多成分對葛根素溶解度的影響。以黃芩苷、甘草酸和小檗堿加入比例作為過程輸入，以葛根素溶解度作為過程輸出，對此過程采用3種建模方法，分別為回歸模型、高斯過程、神經網絡，建立相應的研究模型。並以RMSEC，RMSEP，AAEC，AAEP和決定係數R2對各模型的性能進行評價，各模型評價結果。
由3種模型的評價結果可以發現，不同模型對於校正集樣本的擬合及對於驗證集樣本的預測結果存在一定的差異。從校正結果可以發現，神經網絡建模RMSEC（0.725 3）最低，AAEC（0.587 9）最低；而預測結果中，也是神神經網絡建模的RMSEP（0.663 0）最低，AAEC（0.585 4）最低，決定係數（0.911 6）最大。因此選擇神經模型作為單元組合建模的數學模型。
4 討論與展望
4.1 葛根素溶解度研究的最佳pH製緩衝液選擇
葛根素的溶解度受溶液的pH背景影響較大。pH在4.0以下時，pH對葛根素溶解度幾乎沒有影響，並且溶液中隨著葛根素溶解度的增加溶液的pH不變。為了在後續試驗中，繼續觀測這種溶液pH變化對葛根素溶解度的影響情況，因此pH 1.0和pH 4.0的緩衝體係不適合做為實驗對象。此外，葛根素pKa1約為7.4[5]，根據Henderson-Hasselbalch方程[6]，葛根素在pH 7.4背景下，其解離型和未解離型的比例約為1∶1，在pH 6.8和pH 7.0條件下其解離型和未解離型的比例約為1∶10和1∶2.5。加入其他成分後溶液的pH主要是向弱酸性方向調節，更多的是對葛根素解離變化有影響，因此如果選擇pH 6.8和pH 7.0緩衝液的話，葛根素的解離型所占比例較少，pH微弱的增加或者減少都會對整體產生較大的變化，使實驗測定的誤差變大。同時，考慮到後續葛根素在體腸吸收研究中，實驗中所用到的K氏液pH為7.4（腸道生理背景），溶解度試驗所選擇的pH背景與後續試驗的pH環境保持一致更為理想。綜上所述，葛根素在多成分環境下的溶解度研究選擇pH 7.4緩衝溶液作為pH環境溶液。