男人的政治憑經驗，女人的政治憑直覺。李貴妃雖然從來都沒有想過要從政，即便兒子登基後，她也沒有動過垂簾聽政的念頭，但在兒子登基的第一個月裏，她的確起到了“攝政”的作用。
在那一個月裏，她做了兩件事：第一，撤換司禮監掌印太監，將孟衝換成了馮保；第二，撤換內閣首輔，將高拱換成張居正。
明代的朝廷，有內廷和外廷之分。內廷為太監，外廷為文官。內廷二十四監局，總控於司禮監；外廷九大部院以及全國各級衙門，總控於內閣。因此，司禮監的掌印太監和內閣的首輔，有內相、外相之稱。這兩個人，一個掌管皇上的家事，一個掌管皇上的國事。用對了人，內外和諧，政事順利。用糟了則陰陽失調，泰去否來。
孟衝與高拱，均是隆慶皇帝信任的老人。孟衝是廚師出身，文化不高，歪門邪道的事兒也不多，缺點是死心眼，心中隻有隆慶皇帝一個人。皇上要找女人，他不遺餘力，因此李貴妃不喜歡他，認為皇上的死他負有不可推卸的責任。再說高拱，是一個既有資曆名望又有實際經驗的政治家，優點是為政清廉，做事勤勉，且敢作敢為，每有革新除弊之舉，上下稱快；缺點是心胸狹窄，睚眥必報。從隆慶元年入閣，就一直與同僚搞不好關係，一連五六個閣臣都被他排擠走了。最後，連自己的政治盟友張居正也不放過。所以，到隆慶皇帝去世時，他在內閣雖然一手遮天，卻成了孤家寡人。
大凡為官之人，在權力更迭之機，莫不謹言慎行，先圖自保，再求發展。高拱自恃是兩朝老臣，不但是隆慶皇帝的老師，又臨危受命，成為新皇帝的顧命大臣。因此在新皇帝麵前，擺出太師的架勢，盡管他提出的建議無可挑剔，但因為過於嚴肅，臉色不大好看，故讓10歲的小皇帝產生懼意。這時，他又犯了一個致命的錯誤，就是與馮保結怨。
馮保在宮內的時間，比高拱入仕的年限還要長。論資曆與經驗，他都在孟衝之上。隆慶皇帝登基後，先前的司禮監掌印陳洪退休，選拔接班人時，高拱推薦了孟衝而沒推薦馮保，其時孟衝隻是禦膳房的管事牌子，而馮保已當了12年的司禮秉筆太監並兼東廠提督，地位僅次於陳洪。讓他接印，本是順理成章的事。高拱大約看出馮保是隻“笑麵虎”，城府太深不易駕馭，這才力薦平時與自己關係頗深的孟衝。隆慶皇帝對高拱言聽計從，孟衝順利當上“內相”，馮保自此對高拱產生了仇恨。
萬曆皇帝是在隆慶六年（1572年）五月二十五日上午十一時舉行的登基大典。到了下午三時，便有一道中旨傳到內閣：免去孟衝司禮監掌印之職，馮保接任。
中旨就是不經過內閣討論，徑由皇帝直接發布的聖諭。明代的聖旨頒布，有極為嚴格的規定。大凡朝臣呈給皇上的奏疏，需要給予回複的，先交皇上讀過，然後再轉至內閣。閣臣提出批複的建議，另抄在一張紙上，是為批黃，亦叫擬旨。批黃送呈大內司禮監。司禮監的秉筆太監再根據皇上的意見抄錄成文，是為批。這種批有的完全照抄內閣的擬旨，有的略加改動。如果皇上不同意內閣的擬旨，就發回內閣重擬。有時候，為了一道批複，奏疏會在內閣與司禮監之間來回遊行好多次，以期最後達到統一。