12.1 中樞神經係統病毒感染
12.1.1 概論
中樞神經係統病毒感染是我國兒童神經係統感染和死亡的主要原因，臨床表現多種多樣，以急性病毒性腦膜炎或腦炎最為常見，80%以上的病毒性腦膜炎患兒由腸道病毒引起（柯薩奇病毒、埃可病毒），腮腺炎病毒也可引起，病毒性腦炎常由單純皰疹病毒、腸道病毒、蟲媒病毒引起。單純皰疹病毒感染無明顯的季節或地域差異，乙型腦炎主要發生於夏秋季（7、8、9月份）。國外報道約70%的病毒性腦炎和腦膜炎發生於6-11月份，兒童發病者約占50%，腦炎的發病率以2歲以內小兒最高，青春期最低。皰疹病毒、腸道病毒和呼吸道病毒（腺病毒）占本病的大多數。腮腺炎和脊髓灰質炎病毒、麻疹感染隨計劃免疫的實施已明顯減少。
（1）發病機製
病毒感染人體大多通過皮膚、粘膜或呼吸道、消化道。經在侵入局部的初期複製後釋放入血，形成病毒血症，再擴散至遠處器官特別是網狀內皮係統，產生全身症狀如發熱等。多數侵神經病毒於早期經血液進入神經係統，病毒在神經細胞內的繁殖可引起相應細胞功能受損，刺激機體的免疫反應。腦炎的典型神經病理表現包括軟腦膜炎、血管周圍白細胞浸潤以及小膠質細胞增殖。這些病變的部位和嚴重程度取決於宿主和致病因子的特征，不同病例及不同病毒的感染差異很大。在急性期，病理改變可能比較輕微，或僅表現為水腫。而在重度或慢性腦炎則可能出現嚴重的病理改變，如神經死亡、組織壞死、膠質增生和囊性病變。感染性腦脊髓炎的病理特點大多為水腫、靜脈周圍脫髓鞘以及單粒細胞浸潤。
（2）病毒類型與臨床症候的關係
許多病毒可引起神經係統感染，但各種病毒對神經組織的不同部位具有不同的致病性，即CNS病毒感染具有神經細胞組織特異性。常見病毒與神經係統疾病可能出現的神經係統症候。
12.1.2 單純皰疹性病毒腦炎
單純皰疹性病毒腦炎（herpes simplex virus encepha litis，HSVE）又稱急性壞死性腦炎。在兒童中是最常見的類型，約占19%。近年來發病率有增高趨勢，僅次於流行性乙型腦炎，居散發性腦炎首位。本病一年四季均可發病，好發於兒童，病情重，後遺症多，病死率高。
（1）臨床表現
原發感染的潛伏期為2-21天，平均6天。
發病很急，有時呈亞急性。可有發熱、全身不適、嗜睡、頭痛、肌痛、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、上呼吸道感染等非特異性症狀。發熱有時可達40-41℃，且持久，但也有無發熱者。上述症狀持續1至數天，一般不超過2周。
腦功能障礙，包括頭痛、記憶力減退、意識障礙、精神異常、抽搐、多動（震顫、舞蹈樣動作、肌陣攣）、腹肌麻痹、偏癱、腦膜刺激征等彌漫性與局灶性腦損害的征象。彌漫性腦功能障礙與局灶性神經症狀並存，或僅存在局灶性的神經係統損害。有的患者精神異常重於神經症狀，係因病變尤易損害額、顳葉和邊緣係統所致，常易被誤診為精神分裂症或癔病。嗅覺喪失、視野缺損、癲癇發作、失語、偏癱等也是額顳葉受損的征象。精神症狀主要為精神模糊、激動不安、智能障礙、思維不連貫，進而發生意識改變，由嗜睡、木僵發展為昏睡甚至昏迷。約2/3患者可有部分性或全身性抽搐發作，部分性抽搐和常見的偏癱均說明腦部病變的不對稱性，一側占優勢或局限於一側。一部分病員可在疾病早期即呈現去大腦皮質狀態或去大腦強直。隨疾病的進展，由於腦實質壞死及腦水腫可致顱內壓增高，視乳頭水腫，形成腦疝而死亡，頗似顱內占位性病變。此外亦可有腦幹腦炎或上升性腦脊髓等臨床表現。
約50%病人在腦炎的同時或其前後伴口唇或口腔等皮膚、粘膜部位的皰疹，有助於診斷。
病程長短不一，據不完全統計為6-36天，平均3周。有的在數天內死亡，有的則可拖延達數月之久。一般從發病到昏迷平均為6天，死亡多在2周內。凡出現昏迷或在任何時期出現反複驚厥者預後不良。已出現昏迷者存活率為30%，無昏迷者為80%。存活的患者中，一部分可治愈，但近半數患者可有癲癇、偏癱、語言障礙、精神障礙、癡呆等後遺症。
（2）實驗室檢查
腦脊液：急性期壓力大多增高，通常腦脊液無色透明，少數可含一定數量的紅細胞，或呈黃變征，因腦實質損害而有出血所致。如果腦脊液中有大量紅細胞存在，則強烈提示為本病。大多數病例腦脊液中白細胞顯著增多，每立方毫米可達數百，甚至上千，早期中性粒細胞可占優勢，後期（發病4-8周）淋巴細胞占優勢。蛋白質含量常中度升高，糖含量大多正常，偶有降低。
腦電圖均有異常改變，主要為高波幅慢活動呈彌漫性分布。癇樣放電的陽性率也明顯高於無菌性腦膜炎。在昏迷病人，腦電圖還可以用於診斷臨床不典型的癲癇發作，有時腦電圖還可記錄到特殊的異常式樣，例如周期性一側癇樣放電。
神經影像學檢查對HSVE的診斷和評價具有重要意義，頭部CT可見高密度強化性病變，位於顳葉底部或額葉。這種病變在MRI和T2加權像可能表現得更為明顯，表現為多發性病灶，並可發現其繼發性出血性腦梗塞。
12.1.3 病毒性腦膜炎
病毒性腦膜炎（virus menin gitis）由多種病毒引起，腸道病毒最常見，皰疹病毒HSV-R次之，其他如腮腺炎病毒、腺病毒、水痘（VZV）、巨細胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、風疹病毒、麻疹病毒、輪狀病毒等。又稱無菌性腦膜炎、漿液炎性腦膜炎、淋巴細胞性腦膜炎，除病毒感染外也可由其他病原體感染或某些非感染性疾病引起，包括：肺炎支原體感染；係統性紅斑狼瘡，幼年類風濕病等自身免疫性疾病；全身性用藥或鞘內注射用藥；腦腫瘤與白血病。
（1）臨床表現
基本特征是急性起病，病程相對較短，預後大多良好。主要臨床表現包括發熱、頭痛、嘔吐和頸項強直。部分病例可伴發輕微腦實質受累而表現出不同程度的意識障礙，如易激惹、嗜睡或昏睡等。早期可出現驚厥發作。一般不出現嚴重腦實質損害症狀，如癱瘓、昏迷或驚厥持續狀態。神經係統以外的伴隨症狀常可為診斷提供線索。例如，腮腺炎病毒腦膜炎常伴發唾液腺腫痛；腸道病毒感染可伴有皮疹；如病情較重，伴淋巴結腫大或輕度肝區觸痛及皮疹，應注意EB病毒感染（7%～10%）。年長兒伴生殖器感染則提示HSV-2感染。伴有頻繁的咳嗽，應注意支原體感染（12%）。
病毒性無菌性腦膜炎的病程一般為數日至2周。多數病人急性期過後恢複完全，但有些病人在隨後的幾周內可仍有頭暈、疲乏、間歇性頭痛等症狀，個別甚至持續數月或數年。遠期隨訪還發現，病情恢複後數年內此類患兒出現學習困難、行為異常、複發性驚厥等神經精神症狀的危險性較高。
複發性無菌性腦膜炎少見，Mollaret腦膜炎屬其中之一。該病的臨床表現以良性複發性無菌性腦膜炎為特征。腦脊液表現與病毒性腦膜炎相似，但可見到內皮樣細胞（Mollaret細胞），其體積較大，在體外很快溶解消失，故懷疑本病時應取新鮮腦脊液送檢。Mollaret腦膜炎的主要表現是反複發作性的發熱、頭痛、疲勞及腦膜刺激征。急性期症狀持續4-5天，然後迅速恢複，數周至數月後再發。反複發作可達1年以上。本病病因尚未完全明確，可能與單純皰疹病毒1型或2型（HSV-1）或EBV有關。
（2）實驗室檢查
病毒性腦膜炎的CSF多有異常改變，通常表現為輕度細胞增多，蛋白輕度增高，糖和氯化物大致正常。早期CSF炎性細胞中可以中性粒細胞為主，以後則以淋巴細胞為主。蛋白質定量多在1g/L以下。極性期可有輕度顱壓增高。腦電圖檢查常見彌漫性慢波增多，個別可見癇樣放電，隨病情好轉腦電圖異常也逐漸恢複。
12.1.4 亞急性硬化性全腦炎
亞急性硬化性全腦炎（Subacute sclero sing panence phalitis，SSPE）是由麻疹病毒引起的慢性病毒感染，是波及全腦的炎症性變性病。以慢性進行性腦病為主要表現，自1996年首次證實本病係麻疹病毒所致以來，經大量研究目前已基本明確了其病因和發病機製，臨床表現也已得到充分的認識。
（1）臨床表現
本病多發於少年期，神經係統症狀大多發生於5-15歲，6個月齡嬰兒及32歲成人均可發病。根據其典型的臨床表現，本病可分為四期：
第一期（早期）的典型表現包括行為改變、嗜睡、疲倦、學習適應困難、少量癲癇發作、多動、性格異常等。症狀常隱匿出現，程度輕微，仍可完成大部分正常神經功能。此期定量研究發現，神經功能下降水平不超過30%。不同病人此期進展速度各異，取決於灰質腦炎的嚴重程度以及病變向皮層下發展的快慢，當大腦皮層病變惡化並開始向下波及皮層下白質和深部灰質時，肌陣攣逐漸明顯。
第二期中，除了有明顯的不自動運動外，出現了中樞神經運動或感覺長束受累的明確體征，癡呆也進一步惡化。此期持續時間也不一樣，通常為3-12個月。
第三期開始於病變進展累及皮層下灰質區和腦幹以後，以進行性智力、運動衰退為標誌。由於損毀性病變而引起的特征性錐體外係統症狀如舞蹈、手足多動症等開始出現，出現明顯的長束性感覺和運動障礙，智力明顯惡化，提示大腦皮層開始有了破壞性變化。肌陣攣消失，表明其發生屬於刺激性病變所引起，而非功能喪失或釋放所致。此期通常持續3-18個月。
第四期的特征是植物神經功能異常、全身重度弛緩或強直、自主神經功能衰竭，最終死亡。
有些病例病情進展十分迅速，很快導致死亡，上述各期難以準確區分。而另一些病人進展很慢，至死亡時尚未進展至第四期。在SSPE的任何一期都有可能出現病情相對靜止。分析各期神經功能喪失的程度發現，SSPE的病期和神經功能喪失的程度之間存在非常精確的相關性；第一期神經功能比正常減退了30%，即0→30%；第二期31%→55%；第三期56%→80%；第四期81%→100%。
SSPE的典型病程是每一病期可持續幾個月。由於存在較大的個體差異，有人建議根據病情進展的速度將其分為急性型、亞急性型或慢性型。
（2）診斷
本病的診斷應進行全麵分析，CT和MRI技術的發展為本病診斷提供了無創傷性方法，且可作動態觀察，可作為診斷的重要參考。腦脊液麻疹抗體檢測迄今仍是診斷本病的特異性方法，因為CSF麻疹病毒抗體隻能在中樞神經係統合成。目前對SSPE的診斷隻要具備相應的臨床表現（不一定十分典型）以及CSF麻疹抗體升高兩條即可建立診斷，參考麻疹病史或接種史、腦電圖異常（二期周期性暴發抑製，三期高幅無節律性慢波，四期波幅降低或調節不良）、CSF蛋白升高及神經影像學的動態變化等，診斷則更為肯定。
12.1.5 胚胎腦病
某些病毒對於發育期器官具有特殊性的致病力，其中部分病毒對成人的致病力很低甚至不致病，但對胎兒卻有很強的致病性。胚胎期的病毒感染常累及多個係統，而非局限於神經係統。胚胎期的嚴重感染常導致流產或引起新生兒暴發性發病。如果病毒感染對胎兒的影響不太嚴重，且感染發生於妊娠早期，則可造成胚胎器官發育不良導致畸形。畸形的程度有輕有重，受累的器官也各不相同，但最常受累的是神經、心血管係統和眼睛。已知有許多病毒或非病毒性致病因子可感染胚胎，臨床實驗中常用“T ORCH”綜合征感染來歸納胚胎感染的常見病因。即：T，弓形體病（toxoplas mosis）；O，其他（others），包括水痘病毒、腺病毒等；R，風疹（rubella）；C，巨細胞病毒（cytome galou唱rus）；H，皰疹病毒（herpes）。這些病原所致的宮內感染均可能波及神經係統，其中以風疹和巨細胞病毒所引起的胚胎腦病較為多見，表現也多較嚴重。
（1）巨細胞病毒胚胎感染
成人巨細胞病毒感染症狀多不明顯，且很少累及神經係統，可有輕度發熱、疲勞、淋巴結腫大等。而胎兒期的感染則常出現嚴重症狀，甚至引起死胎或早產。
全身症候包括低體重、肝脾腫大、血小板減少、黃疸、肝炎等。神經係統的主要表現是驚厥發作、小頭、局灶性或彌漫性神經損害如痙攣、反射亢進、癱瘓、智力低下和耳聾等。常伴有脈絡膜視網膜炎。約25%的嚴重病例出現腦室周圍鈣化。輕症患者日後可見智力偏低或其他神經症候，先天性巨細胞病毒感染可持續存在至生後數月，甚至數年，個別病例日後甚至出現病情惡化。
患先天性巨細胞病毒感染的新生兒腦脊液可見細胞蛋白升高，尿中可查到巨細胞包涵體，鼻咽部、血或尿中可分離出病毒。新生兒期出現特異性IgM抗體強烈提示本病的診斷。頭顱X線中可發現腦室周圍鈣化，CT、MRI也可發現類似病變及腦發育異常。
先天性巨細胞病毒的感染的診斷主要依靠上述典型臨床表現及有關的陽性實驗室檢查結果。
胚胎感染巨細胞病毒新生兒可引起嚴重的活動性腦膜炎，伴有相應的特征性組織學改變。也可伴有非活動性病變或發育障礙，如腦積水和小頭等。室管膜下鈣化是本病的特征性改變。在神經元、小膠質細胞和內皮細胞中可見核內包涵體，這種包涵體也可見於其他許多組織中，如腎髒、唾液腺、肝髒、胃腸道和胰腺等的細胞內。多發性壞死性肉芽腫性病變可見於腦的任何部位。
對巨細胞病毒所致的胚胎腦病尚缺乏特效治療。主要采用支持或對症治療，包括對某些缺陷的康複與訓練如耳聾的康複性治療及智力低下的教育等，控製驚厥發作。
（2）先天性風疹綜合征
人類對母孕期風疹病毒感染引起新生兒先天異常的認識始於1941年，由Gregg首先報道。初期的臨床研究發現，本病的主要表現為三個方麵：白內障、先天性心髒病和耳聾。隨著臨床經驗的積累，目前認為先天性風疹綜合征的表現十分廣泛，許多係統均可受累。本症的嚴重程度取決於感染發生的早晚。如母親感染發生於妊娠第13周以前，則有50%的胎兒預後不良。
先天性風疹綜合征常導致死胎和早產。畸形常見於眼睛、心髒、聽力、神經係統和牙齒。眼睛異常中以白內障最多見，係由於胚胎在妊娠第6周時受風疹病毒影響所致，如感染發生於孕6周以後，則可發生局限性脈絡膜視網膜炎。先天性心髒發育異常一般好發於第15-20孕周，常見畸形為動脈導管未閉和瓣膜異常。耳聾的發生率高達45%，發生於第9孕周。神經係統受累的常見表現是肌張力低下和嗜睡。如出生後仍有進展性腦膜腦炎則可見前囟飽滿或膨隆。其他較為常見的症候包括小頭、智力低下和驚厥發作。
先天性風疹綜合征的出生前診斷主要依靠從羊水中分離出病毒。出生以後則主要根據對患兒臨床表現和實驗室檢查結果的分析，新生兒和母親血清風疹病毒抗體常為陽性。對疑診新生兒應盡早從喉、尿液、腦脊液和其他組織中分離風疹病毒。血清免疫球蛋白水平可見升高。腦部常見嚴重缺血和壞死區，特別是大腦皮質深層，白質區可見細胞浸潤。嚴重病例可見血管異常，表現為血管壁破壞、內彈力層和內膜下纖維缺乏和血管周圍顆粒樣物質沉積等，可見內皮細胞增生。血管病變可廣泛分布於腦和脊髓。
迄今尚無特異性治療，對症治療可有一定幫助。
12.1.6 病毒性腦炎的鑒別診斷
（1）乙型腦炎
流行性乙型腦炎簡稱乙型腦炎或乙腦，是由乙型腦炎病毒引起的以中樞神經係統病變為主的急性傳染病。多發於夏秋季節，蚊為傳播媒介。
①臨床表現
乙腦的症狀一般是頭痛、發燒、惡心、食欲不振，有類似感冒的症狀。潛伏期4-21天，一般為10-14天。病毒初在單核巨噬細胞內繁殖，再釋放入血，多數人在感染後並不出現症狀，但血液中抗體可升高，稱之隱性感染。部分人出現輕度的呼吸道症狀；極少數患者，病毒通過血腦屏障造成中樞神經係統病變，出現腦炎症狀。典型患者的病程可分四個階段：
初熱期：病程第1-3天，體溫在1-2日內升高到38-39℃，伴頭痛、神情倦怠和嗜睡、惡心、嘔吐。小兒可有呼吸道症狀或腹瀉。
極期：病程第4-10天，進入極期後，突出表現為全身毒血症狀及腦部損害症狀。
恢複期：極期過後體溫在2-5天降至正常，昏迷轉為清醒，有的患者有一短期精神“呆滯階段”，以後言語、表情、運動及神經反射逐漸恢複正常。部分病人恢複較慢，需1-3個月以上。個別重症病人表現為低熱、多汗、失語、癱瘓等。但經積極治療，常可在6個月內恢複。
後遺症期：雖經積極治療，部分患者在發病6個月後仍留有神經、精神症狀，稱為後遺症。發生率約5%～20%，以失語、癱瘓及精神失常最為多見。如繼續積極治療，仍可望有一定程度的恢複。
②診斷
流行病學資料：乙腦有明顯的季節性，主要在7-9三個月內。起病前1-3周內，在流行地區有蚊蟲叮咬史。患者多為兒童及青少年。大多近期內無乙腦疫苗接種史。
臨床特點：突然發熱、頭痛、嘔吐、意識障礙，且在2-3天內逐漸加重；早期常無明顯體征，2-3天後常見腦膜刺激征，幼兒出現前囟膨隆；查體腹壁反射、提睾反射消失；病理反射巴彬斯基征陽性；四肢肌張力增高等。重症病人可迅速出現昏迷、抽搐、吞咽困難及呼吸衰竭等表現；小兒常見凝視與驚厥。
（2）瑞氏（Reye）綜合征
瑞氏綜合征是一種以急性腦病合並肝脂肪變性為特點的綜合征，多數認為本病是與病毒感染有關的肝腦等多器官線粒體受損所致的全身性疾病。發病年齡報道有變化。90年代認為4歲以內嬰幼兒多見，近期認為發病高峰年齡為6歲（4-12歲）。多有前驅上呼吸道病毒感染，伴輕度發熱、咳嗽、流涕等征，4-7天後出現反複嘔吐，繼而出現嗜睡、行為改變、反應遲鈍；神經係統受累症狀呈進行性惡化，出現驚厥、昏迷、顱內壓增高，神經係統無定位體征。肝髒輕至中度增大、肝功能異常，無黃疸。腦脊液壓力增高、檢查正常，腦電圖呈廣泛慢波。
基本特點為：三高（GOT、GPT、LDH）、血氨、血脂肪酸高；
二低：血糖、凝血因子低（易出血）；
一昏迷（意識驚厥、顱高壓）。
（3）靜脈竇血栓形成
原發性少見，多為繼發性，由外傷、穿刺或由於化膿性細菌感染引起靜脈竇血栓性靜脈炎，感染的擴散而引起局限性或彌漫性軟腦膜炎或腦膿腫，臨床表現以顱內高壓為主。
上矢狀竇血栓形成――可繼發於中耳炎或乳突炎，表現為頭痛、嘔吐、譫妄與抽搐、兩側錐體束征、偏癱、蛛網膜下腔出血。局部表現為視乳頭水腫、前額與眼瞼部靜脈擴張。
橫竇（側竇）血栓形成――中耳炎、乳突炎，表現為頭痛、耳內痛。
海綿竇血栓形成――多繼發於麵部（眼部中鼻咽部）化膿性感染，臨床表現主要係腦神經、交感神經損害和靜脈回流受阻引起，如眼球突出、視乳頭水腫、眼瞼水腫。常並發腦膜炎、腦膿腫、顱外感染、顱內動脈病變。治療以大劑量有效抗生素為主。
（4）鼠藥中毒
常用的滅鼠藥為氟乙酰胺、敵鼠（毒鼠強）為多器官損害藥物，主要受累腦、心、肝、腎等器官。氟乙酰胺或氟乙酸鈉進入體內後脫氨形成氟乙酸，主要幹擾三羧酸循環，最終造成神經係統及心髒的損害；而敵鼠進入體內競爭性抑製維生素K，影響凝血因子在肝髒合成，使凝血時間和凝血酶原時間延長，且可直接損傷毛細血管，使通透性和脆性增加，導致出血。以神經係統受累為主，腦實質以彌漫性腦損害為主。神經細胞變性壞死，頭顱CT可見廣泛性低密度影，腦電圖示彌漫性慢波。
臨床表現輕重差異較大，常有意識障礙，反複難以控製的驚厥發作為其特征。氟乙酰胺潛伏期30分鍾至6小時，敵鼠的潛伏期長約3-7天。同時伴有心律紊亂、肝酶升高、肝髒損害、消化道症狀（腹瀉、嘔吐、嘔血）。治療為對症：洗胃止驚，脫腦水腫，保肝，營養心肌，鈣鎂劑，恢複期的康複治療（高壓氧治療）。