王莽這次大清洗的主要對象是皇親國戚、地方豪強和官僚隊伍中的一些反對派。漢元帝的妹妹、王政君的小姑子敬武長公主，過去曾站在傅太後一邊反對王氏家族，王莽當了安漢公後又曾得罪於她。於是，王莽私下派人查清她的罪名，上報太皇太後，太皇太後下詔賜其服毒自盡。此後紅陽侯王立、平阿侯王仁、梁王劉立等先後被王莽除掉。
在清洗官僚隊伍這一方麵王莽可以說是毫無顧忌，理由亦十分簡單，就是為了政治上的需要。誰如果阻礙了王莽的所作所為，誰就會成為其打擊和清除的對象，不論於國有利與否，都逃脫不了厄運。這次清洗的對象有何武、鮑宣、王安、辛通、辛遵、辛茂、辛伯等一些當時的著名人物。
何武一介儒生，憑自己的能力和才智，一直升上三公的位置，應該說他對西漢社會做出了應有的貢獻。其“為人仁厚，好進士”，在士大夫中間有較好的聲譽。何武在漢哀帝時與董賢交好，有意疏遠王氏家族。王莽落難時曾求他幫忙，但遭到拒絕。因此，王莽對他懷恨在心。王莽複出後，何武還是不支持王莽，結果被罷免回家。可能何武已經意識到大禍來臨，當囚車來到他府第之時，他自絕身亡。
鮑宣為當時名儒，從小小的下層小吏，一直做到司隸校尉一職。為人耿直，敢於直言，深得下層官僚和百姓們的歡迎和愛戴。由此也就得罪了一大批投機鑽營的惡人，尤其是像王莽這類權高位重，別有所謀的野心家。此前，鮑宣已因得罪孔光而被流放到上黨地區（在今山西南部）。當時朝廷在追拿“罪犯”辛興，鮑宣女婿與辛興關係甚好，便幫助辛興躲避追捕，在路過鮑宣家時，二人曾在鮑宣家中吃過一頓飯，但鮑宣並不知情。王莽以“包庇罪”將鮑宣逮捕入獄，最後，鮑宣死於獄中。
辛通、辛遵、辛茂兄弟三人皆為將才，為當時名將辛慶忌的兒子。辛通時任護羌校尉，辛遵為函穀都尉，辛茂為水衡都尉，都很有發展前途。但是，他們無意中得罪了王莽的左膀右臂，即甄豐與甄邯，他們認為辛氏兄弟的才能遠在自己之上，將來會威脅到自己的地位。而平時，辛氏三兄弟根本就瞧不起甄豐和甄邯。真是冤家路窄，這次大清洗的總負責人是甄豐。值此天賜良機，甄豐迫不及待地派手下一幹人到處尋求辛氏三兄弟的罪證。欲加之罪，何患無辭？最後羅列了一大串罪名，將辛氏兄弟逐一殺害，連時任南陽太守的辛伯也被牽扯進去，一並處死。總之，辛氏家族幾乎被滅族。由此可見王莽集團在奪取政權的道路上的不擇手段。
這次大清洗也把金氏家族給牽涉進去了。一次王莽請禮學大師少府宗伯鳳在宮內舉行講座，題目是“為人後之義”。宗伯鳳按照宗法製度來論證：不管是誰，隻要是過繼給別人，成為了這個人的繼承人，你就得斬斷與自己直係血親的親緣關係。顯然，此地無銀三百兩，宗伯鳳的目的十分明顯，就是為王莽專權製造一種合法的外衣。當時，王莽寵臣之一的京兆尹金欽和他的族昆弟宅侯金當也在座。金欽為漢武帝時名臣金日□之後，金欽的族兄金涉是王莽進入政壇的恩人，金當的母親是王莽的姨母，可見他們與王莽之間的關係絕非一般。在討論過程中，金欽和金當對宗伯鳳的說法提出異議，由此，遭到了甄邯的強烈反對。事後，王莽把此事稟報給太皇太後，然後召集大臣開會，聲討金氏。最後，金欽被迫自盡身亡。
至於對地方豪強的大清洗，王莽更是心狠手不軟。此時的豪強地主都占有大量的土地，大多采取田莊式經營方式。田莊內有農、林、牧、漁各業，及某些手工業生產，同時還進行一定的商業和高利貸活動，具有極強的獨立性。豪強們憑借手中的財富，有時敢同中央政府對抗。地方豪強的飛揚跋扈已經是王莽的一塊心病。因此，王莽對他們給予堅決打擊。如潁川太守嚴詡，在地方上放任部下為非作歹，使得潁川地方壞人橫行霸道，好人不敢言語。王莽後來把他上調中央，聽候處理。然後派遣何並出任潁川郡守，何並是一個敢作敢為的強硬人物，王莽之所以派他來，就是看中了他的這一點。當時潁川郡首惡錘威，是當時尚書令錘元的弟弟。錘元知道這次派何並去，他弟弟會凶多吉少，便向何並為他弟弟求情，希望何並到潁川後能放他弟弟一馬，但何並嚴辭拒絕了他。何並到達潁川後，開始進行大清洗，錘威等一幹人聞風而逃，想到外地避避風頭，然後回來東山再起，可是，此次不同於以前，何並馬上派人到各地去追捕逃犯。最後，包括錘威在內的一大批人都被逮捕歸案。潁川地方混亂的局麵得以好轉。王莽對地方豪強強有力的大清洗，維護了地方社會治安，自然也給地方百姓的社會生產和生活提供了一個相對安定的環境。而從另外一個角度來分析，這是王莽在為自己進一步取得最高權力所采取的一個步驟，目的還是在為自己的將來掃清道路。也就是說，清洗的本質並非是為當地百姓著想，而是要為自己謀私利。
王莽在掃清皇權勢力外圍後，就開始了進一步的行動——除掉平帝。元始五年（5）冬天，漢平帝得病，王莽不分晝夜地服侍平帝，並模仿周公作策的辦法來為平帝請命。他虔誠備至地對大地發誓說，隻要陛下龍體安康，他不惜肝腦塗地。但到了十二月二十八日平帝生日這一天，王莽開始了他偉大的計劃，他以進椒酒祝壽為名，於酒中放置毒藥，獻給了平帝。沒過多久，年輕的皇帝就不明不白地死去了。自然有些明白人了解其中的內情，但在當時的情形下，也不敢言語什麼，隻有不了了之。隻是這樣一來，也就苦了王莽自己的女兒，她這年隻有十八歲，且沒有生子，所以不能立為皇太後。據說王莽後來曾勸她改嫁，可她堅持不肯，王莽無奈，也隻好隨她去了。在王莽篡漢之後，稱她為“黃皇室主”，室主之意就是未嫁在家室中的處女。
假戲亦真做
平帝去世，也給王莽進一步篡奪實權創造了機會，為此，他加快了篡漢的進程。他以“兄弟不得相為後”的名義，排斥宣帝曾孫中年齡比較大的五個王和四十八個侯繼承帝位。然後立宣帝玄孫中年紀最小，隻有兩歲的廣戚侯劉子嬰為帝。事情明擺著，這是王莽篡漢的最佳時機。王莽手下一幹人最能明白主子王莽的心思，於是，他們開始行動了。
從此以後，各地要求王莽“應天承命”的符兆便不斷出現。一個叫謝囂的官僚上奏說，在他所管轄的武功縣（今陝西眉縣東），人們挖井時得到一塊白色的石頭，上麵寫有紅顏色的“告安漢公莽為皇帝”幾個字。王莽借此機會指使人向太皇太後報告，太皇太後心知肚明，她不高興地說：這是胡說八道，不可施行！太保王舜便在一旁勸道：事已至此，阻止也已經來不及了，安漢公沒有別的想法，隻想攝政以重其權，鎮服天下而已。太皇太後沒有辦法，隻好以子嬰年幼為名，下詔由王莽居攝踐祚。由於這一事情發端於武功縣，於是，就把武功縣封為安漢公的采地，稱之為“漢光邑”，以示紀念。
元始六年（6）年正月，王莽儼然以皇帝的身份祭祀天帝，行迎春禮於東郊，行大射禮於明堂。同時，改這一年為居攝元年，王莽稱為“假皇帝”，天下臣民稱其為“攝皇帝”。王莽自稱“予”，頒布朝政大事用皇帝詔書形式稱“製”。三月乙醜，立宣帝玄孫劉子嬰為皇太子，號曰“孺子”。至此，劉氏子孫已經無法維護漢家江山，而隻能由別人來操縱統治大權了。
王莽的行徑，自然引起一大批劉氏宗室和一些官僚們的不滿和反抗。居攝元年四月，一些人起而反抗，想推翻王莽統治以挽回劉漢天下。首先發難的是安眾侯劉崇，他在南陽起兵討伐王莽，最後以失敗而告終。次年九月，東郡（治濮陽，今河南濮陽南）太守翟義在地方武裝會操時起兵，擁立嚴鄉侯劉信為皇帝，宣稱王莽毒殺平帝，圖謀篡位。隊伍發展到十幾萬人，首都附近也有人起兵響應。這下王莽有些坐立不安了，他抱著小皇帝子嬰四處禱告，祈求平安，還模仿《尚書·大誥》篇發表宣言，申明自己隻是暫攝政，並沒有想篡奪帝位的想法，等小皇帝長大成人後即會還政於皇帝。
王莽一邊派官員四處宣講，一邊暗地裏調動重兵前往鎮壓。三年（8）春，才把這次反抗給平定下來。王莽對翟義實施磔屍，還命人掘開其祖父的墳墓，燒毀棺柩。他覺得這還不能解心頭之恨，又滅翟氏三族，把幾百具屍體置於一個大坑內，與荊棘、毒物等一起掩埋。不僅如此，王莽還對響應起兵的二十三個縣進行了殘酷的大屠殺，並把所殺之人的屍體分別陳屍於濮陽（今河南濮陽南）、無鹽（今山東東平東）、圉（今河南杞縣南）、槐裏（今陝西興平東南）、盩厔（今陝西周至東）等五地通衢大道旁，屍體埋於萬人坑，上麵書寫“反虜逆賊鯨鯢”。
但這一切並沒有阻止王莽篡奪帝位的步伐。居攝三年（8），王莽的母親壽終正寢，作為孝子的王莽本應該好好地發送一番，可是，王莽此時想篡權已經到了癡迷的程度，就連對自己的老母親去世之事，也不再那麼上心了，隻是草草地料理一下就完事了。此時，廣饒侯劉京報告說齊郡發現了一口新井；車騎將軍千人扈雲說巴郡發現了石牛；太保屬官臧鴻報告說扶風發現了一塊奇石。這一切，都被王莽稱之為是上天要他來做皇帝的符兆。王莽把這些祥瑞上奏給他的姑母太皇太後，請求太皇太後同意自己今後把“攝”字去掉，並改居攝三年為始初元年。太皇太後無奈，隻得同意。
恰好這年冬天，有一個叫哀章的人，又製造了一起“應天承命”的鬼把戲。哀章是廣漢郡梓潼縣（今四川梓潼）人。他在京城長安讀書，無才無德，卻十分喜歡交結奉承有權有勢的人。事情就是這樣巧，王莽想做皇帝，還必須找一個應天承命的借口才行，這件事就被哀章給辦了。哀章請人製造了兩個精製銅匣，又寫好了兩封書簡放在其中。在一天夜裏，他穿著一身黃色衣服，抱著個銅匣來到劉邦的神廟，銅匣中裝著寫好的兩卷圖書，一卷標題為“天帝行璽金櫃圖”，一卷標題為“赤帝行璽某傳予黃帝金策書”。內容是說劉邦傳位給王莽為真天子，太皇太後應當照天命行事。其中，還有王莽的八位大臣和王興、王盛以及哀章本人的姓名和官爵，這十一人就是上天賜予王莽的輔佐大臣。哀章來到祭祀劉邦的宗廟，把兩個銅匣交給守廟的官吏。守廟的官吏不敢怠慢，立即報告王莽。王莽得知詳情後，大喜過望。第二天一大早，他便匆匆來到高廟，拜領了這稱為金櫃的銅匣。王莽認為這是上天的旨意，高興極了，趕忙回到府第，莊嚴地戴上早已準備好了的王冠，隨後來到長樂宮，謁見太皇太後。太皇太後見自己的侄兒頭戴金冠，嚇了一大跳，不知道這個侄兒又要搞什麼鬼名堂。王莽呈上奏疏，說明自己的來意，太皇太後茫然了。她沒有意識到王莽這麼快就要取代漢朝了。自己盡管出身於王氏，但已經是劉家的人。這使得老太皇太後左右為難。
王莽急匆匆地來到長樂宮，目的也隻有一個，就是想做皇帝，想拿到日夜思念的象征著最高權力的漢朝傳國玉璽。這塊玉璽還是當年秦始皇初定天下時，用藍田玉精心雕刻而成的，上麵是丞相李斯所書“受命於天，既壽永昌”八個大字。它是君權神授的象征，又是無價的國寶。漢高祖元年（前206）十月，沛公駐軍於霸上，秦王子嬰降漢，恭恭敬敬地把這塊玉璽獻給了漢高祖劉邦。經過世代相傳，到此時已經二百三十多年了。當時，由於子嬰年幼，沒有立為皇帝，這枚玉璽便藏在長樂宮，由太皇太後收藏保管。
當太皇太後真的明白了是怎麼一回事後，再也忍無可忍，破口大罵道：你們王氏家族都是靠劉家才富貴起來的，大恩大德還沒有來得及報答，就想趁人家孩子年幼無知，奪取劉氏天下，真是一點兒恩義都不講，簡直是豬狗都不如的東西。普天之下，哪有你們這樣的人？既然你準備這樣做，要改正朔，變服色，那就應該重新刻一個啊，為何一定要用這個亡國的不祥之璽呢？我是漢家的老寡婦，早晚要死，就讓我同這塊玉璽葬在一起吧！太皇太後越說越傷心，淚流滿麵，一旁的王舜（王莽之堂兄弟）不得不勸太皇太後說：我無話可說，隻是我知道，王莽拿不到玉璽是絕不會罷休的，您早晚是要給他的。太皇太後最了解自己的這個侄兒，如果不交出玉璽，王莽真的會翻臉不認人，他什麼事都會做出來的。她反複思量，最後還是取出了密藏的傳國玉璽，氣憤地摔在地上，說：拿去吧，我也老了，即將死去了。你們弟兄就等著滅族吧！
王莽拿到玉璽後，立即下令在未央宮漸台之上大擺宴席慶賀。王莽要做皇帝了，姑母的身份也要改變，經過一番商議後，改太皇太後為“新室文母太皇太後”。老太皇太後也無可奈何，隻好如此。
始建國元年（9）春正月，王莽正式去掉漢朝的稱號，改正朔，易服色。以十二月朔癸酉為始建國元年正月之朔。那天百官雲集，鼓樂齊鳴，一派熱鬧景象。王莽身穿華袞，頭戴旒冕，登上了皇帝的寶座，接受百官的朝賀，好不開心。孺子嬰則被封為定安侯，封萬戶。同時，王莽還下了一道命令，令哺乳的乳媽隻準給孺子嬰喂奶，而不準教其說話，讓孺子嬰將來成為一個白癡。後來，王莽竟又把自己的孫女嫁給了孺子嬰，讓自己的親孫女陪伴著一個白癡度過了一生。