胡亥因趙高有擁立之功，封其為郎中令，視其為心腹，倍加寵信。趙高是一個心術不正的人，他擁立胡亥的目的就是為了能使自己掌握朝中的生殺大權。因此，胡亥一當上皇帝，他馬上對那些於自己掌權不利的絆腳石進行清理。先後殺掉了大將蒙毅、二世胡亥的兄弟姐妹，最後僅剩下了丞相李斯。李斯掌握了趙高的諸多秘事，包括矯詔之事，他是趙高的心腹大患。為除掉李斯，趙高向胡亥誣告李斯有怨恨之心，要胡亥對其加以防範。趙高卻不像胡亥那樣謹慎，他盼著皇上盡快除掉李斯，於是又想了一個辦法。他誣告李斯和其鎮守三川郡的兒子李由有叛亂之心。聽到這一消息後，胡亥大怒，立即下令把李斯下入大獄，交與趙高親自審理，趙高趁機將李斯滿門處以極刑。
李斯被除掉之後，趙高被封為丞相，獨掌了朝政，但是他仍擔心其他大臣不服，便心懷鬼胎地設計對身邊的大臣進行考察。秦二世三年（前207）七月的一天，趙高上朝之時，把一頭鹿牽到朝廷上準備獻給二世胡亥。等到大臣到齊之後，他當著眾位大臣的麵，指著鹿對二世胡亥說，陛下您看一看這頭馬如何？胡亥笑道，丞相是不是糊塗了，這明明是一頭鹿啊，怎麼就成了馬了呢？趙高回答說，陛下，這是馬啊，這是一匹上好的白馬，是國外進貢來的，今特獻給陛下您。胡亥不相信這是馬，站在自己麵前的就是一頭鹿，怎麼就變成了馬呢？他回過頭來，向身邊的大臣詢問道，眾愛卿，你們都好好看一下，說說這到底是鹿還是馬？但是，大臣們不知道趙高又要出什麼鬼花樣，生怕自己說錯了，所以都不敢輕易表態，一時朝堂上鴉雀無聲。過了一會，大臣們開口表態，打破了沉默。有的大臣知道趙高心狠手辣，此舉乃是顛倒是非，故意所為，便附和著說是馬。但也有一些正直的大臣，雖然知道趙高的為人，還是敢於直言，當著趙高的麵說這是鹿而不是馬。趙高當時並未發作，隻是暗暗地將那些說成鹿的大臣記了下來。到後來，這些大臣都莫明其妙地被趙高用種種辦法陷害致死，竟沒有一個得到善終的。這場滑稽鬧劇就是曆史上有名的“指鹿為馬”。
“指鹿為馬”事件之後，趙高更加為所欲為，最後發展到竟想奪取帝位。但此時，秦王朝已經是日薄西山了，漢王劉邦已率大軍攻入武關。消息傳來，朝廷上下一片驚恐，隻是二世胡亥仍渾然不知。一日，一位侍從趁亂將這一情況報告給胡亥。胡亥聽說後，心中害怕，把趙高怒斥一頓，並命令其調遣軍隊進行抵抗。趙高深知，秦王朝大勢已去，抵抗不抵抗已沒有任何意義。他不但不組織兵力進行抵抗，反而想要在這亂世之時當一次皇帝。於是，他便和自己的女婿鹹陽令閻樂、弟弟趙成三人密謀除掉胡亥。隨後，閻樂率千餘名士兵以捕賊為由進入望夷宮，解除了守衛宮門的警衛。叛軍進入寢宮，二世隨從不敢抵抗，一哄而散，僅有一個貼身宦官在胡亥身邊沒有逃走。秦二世胡亥問他，你知道趙高謀反嗎？宦官回答說早就知道了。胡亥說，你為何不早報告？那宦官這樣回答，我因為不敢說，才能夠活到今天。如果早說了，我早就死了。胡亥聽罷無可奈何，隻好唉聲歎氣，等待趙高發落。閻樂闖進宮抓住胡亥，曆數其罪惡：你驕奢淫逸，誅殺無道，天下百姓已經背叛了你，你將做何打算？胡亥要求說，我可以見到丞相嗎？閻樂不答應。胡亥又請求說，我願去做一郡之王。閻樂也沒有同意。胡亥最後請求道，我和妻子兒女們一起去做個平民百姓可以嗎？閻樂實在不高興了，回答道：丞相命令我來殺你，你雖有許多話要說，但我卻不敢去向丞相彙報。閻樂說罷，便下令士兵逮捕胡亥。胡亥此時方知自己無法逃過這一劫了，便對天長歎一聲，自殺而死。
趙高殺死二世胡亥後，就想自己做皇帝，但是由於得不到百官的支持，隻好放棄了當時稱帝的念頭，改立秦始皇長子扶蘇的兒子子嬰為王。子嬰聽到消息後，不以為喜，反以為悲。他深知趙高的為人。趙高立其為王，隻是為樹一個傀儡，若不除去趙高，自己的苦難從此也就開始了。子嬰把兩個兒子和心腹韓談找來商議，最後決定先下手殺死趙高。所以，當子嬰齋戒五日仍不去朝拜祖廟，趙高親自前去請求之時，子嬰設伏兵殺死趙高。子嬰殺死趙高後，又誅其九族，然後告祭祖廟，登位稱王。同年十月，劉邦軍隊攻入鹹陽，秦王子嬰出降。秦王朝至此滅亡。