16世紀中葉，汗國遭到南方遊牧部落國家（諾蓋、烏茲別克、喀山、布哈拉）的襲擊侵擾，於是汗王葉迪格爾歸順了莫斯科，稱臣效忠，每年上貢1000張黑貂皮。1563年，來自中亞布哈拉的苦楚姆（Кучум）起兵，殺死了葉迪格爾，奪取了政權，當上了汗王。俄國人當時稱他為失必兒蘇丹。1572年苦楚姆斷絕了對莫斯科的朝貢藩屬封臣關係，與俄國對峙。
二、葉爾馬克遠征的勝敗和失必兒汗國的滅亡
1581年春，來自伏爾加河流域的哥薩克葉爾馬克·季莫費耶維奇一夥與卡馬河流域的斯特羅甘諾夫家族馬克西姆·雅科夫列維奇達成共識，簽定了共同對付失必兒蘇丹的協議。雙方組成了一支800多人的遠征隊。1581年9月初，葉爾馬克遠征船隊從奧列爾鎮出發，拉開了征服失必兒的帷幕。他們先順卡馬河南下，然後沿其支流楚索瓦雅河逆水向東航進……1582年5月，遠征軍開始與韃靼軍遭遇交戰，占領並燒毀了失必兒西境重鎮耶潘奇寨堡，即後來在此重建的圖林斯克。從此，俄國部隊與苦楚姆的失必兒韃靼軍進行了長達16年的反複較量。直到1598年8月才在鄂畢河中上遊東部支流別爾德河河口（Бердь）附近擊敗最後一支300多人的失必兒韃靼軍。苦楚姆逃往烏拉爾河流域的諾蓋汗國，以後不知所終，可能在那裏被殺，失必兒汗國最後滅亡。
在征服過程中，苦楚姆率突厥韃靼人進行了頑強的抵抗，還取得了兩次重要的勝利。一次是在1583年5月，卡拉欽領導的塔拉河地區韃靼人抗俄武裝伏擊了以科爾卓為首的幾十個哥薩克。一次是在1584年8月5日，苦楚姆部隊乘雨夜偷襲了在瓦加伊河與額爾齊斯河彙合處宿營停泊的葉爾馬克遠征隊，全殲遠征軍150人，葉爾馬克也掉進河裏淹死。盡管這樣，韃靼人的刀矛弓箭終究難抵俄羅斯人的火槍火炮，失必兒汗國本身就像斯大林所說的那類“沒有自己的經濟基礎，而是暫時的、不鞏固的軍事行政的聯合”，再則被統治的當地原始部族對自己臣服於沙皇還是臣服於苦楚姆蘇丹也無所謂，而且俄國援軍又陸續開來，所以失必兒的抵抗終歸失敗。
征服失必兒汗國的首要人物葉爾馬克被俄蘇學者視為探險家、發現家和傳奇英雄。筆者認為他基本上是個殖民者，同時也是個探險者和發現者。
失必兒汗國是俄國人向東擴張的過程中碰到的惟一的有國家、有民族、有文明的對手和抵抗者（蒙古人、中國人等除外）。兼並了失必兒汗國，即打開了北亞探險地理大發現的門戶。17世紀時（1618-1689）西西伯利亞南部的伊希姆草原（在原失必兒汗國以南）並入俄國，俄國與中亞哈薩克地區接壤了。