1500年5月2日，船隊主力離岸向東南方的非洲南端駛去。一顆彗星掛在南天上達八個晚上，指向好望角。這對當時的航海者來說是一個不祥之兆。果不其然，5月23日起在離好望角不遠的地方他們遇上了風暴，四艘船沉沒，船上的海員們罹難。其中還包括發現了好望角和非洲南端的巴托羅繆·迪亞士。還有一艘船掉隊失蹤。卡伯拉爾率剩下的六艘船於7月16日到達東非的索法拉，7月20日到達莫桑比克（港），7月26日到達基爾瓦，8月2日航抵馬林迪。從馬林迪出發，他們仍借助於有經驗的阿拉伯引水員，於1500年9月13日到達卡利庫特。由於兩年前達·伽馬的欠稅行為，卡利庫特的薩穆林對葡萄牙人比較冷淡。後來卡伯拉爾在港口外截獲了一艘與卡利庫特敵對的城邦的船，繳獲了船上的五頭大象和其他物品，把它們送給薩穆林。這樣卡利庫特當局才改變了一些態度，讓葡萄牙人在城裏設立貨棧商站。但是，當地的阿拉伯商人、伊斯蘭勢力與葡萄牙人在經濟、政治和宗教方麵都存在著矛盾，他們於12月16日發動騷亂，搗毀了葡萄牙商站，打死了50多名海員。
卡伯拉爾見狀下令抓了港內的十來條穆斯林商船，沒收了船上的貨物，殺了500多船員，將船付之一炬，並炮擊卡利庫特城，以報複薩穆林默許或縱容騷亂。葡萄牙人隨後轉向柯欽、卡納諾爾、卡朗哥洛斯等港口城市。這些地區與卡利庫特敵對，他們與葡萄牙人通商。葡萄牙人購得了大批香料、藥材、芬芳類商品及輕紡織品，並且還獲準在柯欽建立了一個商站兼要塞，留下百餘人經營和駐守。
1501年1月中旬，卡伯拉爾從柯欽啟程回國。在莫桑比克附近，一艘船因疏忽而擱淺，船員和大部分貨物被轉移出來，破船被拋棄燒掉。在非洲東南岸，他們又遇到了風暴，一艘船因此脫離了船隊於7月底首先返回裏斯本。卡伯拉爾在大西洋上收攏了剩下的4艘船。在佛得角群島附近，當初在離好望角不遠處遇風暴而失蹤的一艘船竟意外地與船隊會合。1501年7月底，船隊主力回到裏斯本。葡萄牙人二航印度代價仍很沉重，船隻損失了將近一半，人員損失過半。但船隊運回的30萬磅貨物其價值仍比較可觀，變賣後所得的錢比這次探險的耗費多2倍（自然，耗費中沒有撫恤金一項）。
巴托羅繆·迪亞士的兄弟第奧古·迪亞士參加過達·伽馬開辟新航路的航行，接著又與兄長一起參加了卡伯拉爾二去印度的航行。兄弟倆分任船長。在1500年5月底離好望角不遠所遇到的風暴中，巴托羅繆的船遇難，第奧古的船也掉了隊。此後他繞過非洲南端，在印度洋上向東北行駛了很長一段距離。8月10日他們開始發現馬達加斯加島。第奧古率船從馬島的東岸駛過（大洋岸），考察了它長達1500公裏的海岸線。最後在馬島北端登陸，進行補給休整。馬達加斯加的主體居民馬爾加什人和其他土著，當時都還處於原始社會階段。曆史上馬來人多次移居此地，阿拉伯人、波斯人、印度人都來過此地，班圖黑人又於14、15世紀時移入。13世紀以前，阿拉伯人已知此島，並在地圖上標出這個大島。馬可·波羅也提過此島。但在第奧古到達前，馬島與文明地區的聯係已中斷很久了。它與文明之地莫桑比克城邦隻隔400公裏寬的海峽，但也沒有什麼來往，基本上還處於與世隔絕的狀態。阿拉伯人也早已把馬島遺忘了。所以，可以說第奧古等重新發現了世界第四大島馬達加斯加島（格陵蘭、伊利安、加裏曼丹、馬島），首次確立了歐洲與馬島的聯係。