“國本”之爭開黨爭之先河，而此後的宮闈“三案”，即“梃擊案”、“紅丸案”和“移宮案”，則使黨爭達到白熱化的程度。
萬曆四十三年（1615）五月初四黃昏時分，有個名叫張差的男人，手拿一根棗木棍，闖入太子朱常洛居住的慈慶宮，把守宮門的內侍李鑒打傷，在前殿門前被內侍韓本用等人當場捉住，交給駐守東華門的守衛指揮朱雄等人暫行關押。次日正是端午，皇太子朱常洛將此事向萬曆奏明，萬曆命將犯人交近處法司先行審問，然後又轉交刑部審理。經巡視皇城禦史劉廷元初審，得知凶犯名叫張差，薊州人，然而此人言語顛三倒四，看上去好像瘋子。經過再三審刑，張差仍語無倫次。然而“按其跡，若涉瘋癲。稽其貌，實係黠猾”。於是“舉朝驚駭”，人們很多懷疑為鄭貴妃主謀。鄭貴妃親信及浙黨方從哲等企圖以“瘋癲”定案。但眾多的官員對此抱懷疑態度，非要追究個水落石出不可。東林黨人、刑事主事王之寀親至獄中調查，借散飯之機，恐嚇張差：“吐實與飯，否則餓死。”這樣才訪得實情，原來張差確由鄭貴妃內侍龐保、劉成指使，並經刑部會審定案。神宗及方從哲都包庇鄭貴妃，不準追究，太子常洛也畏懼貴妃，“緣帝及貴妃意，期速結”，這樣，便隻將張差、龐保、劉成處死，案子便這樣了結。這就是“梃擊案”。
萬曆四十八年（1620）七月，萬曆病死。八月，皇太子朱常洛繼位，是為明光宗。明光宗光宗做太子時，就已經有妃子、宮女多人，其中有兩個姓李的選侍最得寵，稱東、西李，而西李之寵又在東李之上。朱常洛當皇帝後，鄭貴妃怕他記前恨，又選了四個美女進獻，以此來討好他。這個朱常洛恰恰是個酒色之徒，以前由於鬱鬱不得誌，無法放縱施為，如今皇位無憂，又有美色環繞，便沉湎酒色，不知春夏。登基十多天後便臥床不起了。鄭貴妃派掌管禦藥的太監崔文升送去一帖瀉藥，光宗服後，一夜之間竟腹三四十次，病情急劇惡化，用他自己的話說，已經“頭目眩暈，身體軟弱，不能動履”。此時他已自知不久人世，開始安排自己的後事。到八月三十一日，他連續吃了兩顆由鴻臚寺寺丞李可灼進獻的紅色藥丸，到了次日一早便龍馭殯天了。
於是一場風波又由兩丸紅藥而起，紅藥是什麼藥？誰叫進獻的？至於是什麼藥問題還不太大，不論是金丹之類的藥，還是春藥，都沒有什麼實質性的害處，關鍵是誰叫進獻的，這就牽涉到了是否故意謀殺的大問題。因為開始進藥的崔文升原為鄭貴妃屬下的人，李可灼又是首輔方從哲引進宮中獻藥的，光宗是吃了崔和李進獻的藥後才病情加重死亡的，這二人是當然的弑君凶手，應予正法。但還需要進一步追查幕後指使之人，這幕後人無疑又是指首輔方從哲和鄭貴妃，而且此案又被和五年前發生的梃擊案聯係在一起。爭論愈演愈烈，方從哲不斷申辯，並且以代擬遺詔的方式，借光宗口氣誇獎並獎賜李可灼。群臣更是激烈反駁，並把方從哲曆來的惡行都披露無遺，迫使方從哲無力招架。為了逃避幕後凶手之責，不得不上疏求去，回籍調理。最後由於爭論的兩派都拿不出什麼真憑實據，方從哲也已致仕，紅丸一案才以判李可灼為流放、崔文升被發往南京安置而暫作結束。