嚴嵩在執掌權柄期間，與其子嚴世蕃狼狽為奸，結黨固權，陷害異己，貪汙納賄，魚肉百姓，從而造成吏治腐敗、國庫空虛、邊備廢弛，其禍國殃民的危害罄竹難書。
嚴氏父子的專權擅政，首先使明朝的吏治更加腐敗。明朝發展到嘉靖年間，封建社會的痼疾已日益顯露出來，吏治日趨腐敗。嚴嵩專權，而且貪婪無比，這就使得吏治更加腐敗，出現了“政以賄成，官以賄薦”的醜惡現象。從中央到地方的官員，誰還肯盡力盡職，他們想的隻是如何搜刮百姓，賄賂嚴嵩。當整個官僚隊伍都沉浸在貪的毒汁中時，老百姓也就遭殃了。如前述舉人潘鴻業欲得山東臨清知州，為了向嚴嵩行賄，向人借貸了二千二百兩銀子。時人估算，當時京師借貸，利息為本錢之半，即使潘鴻業上任後立即償還，也不下三千兩銀子。這筆銀兩不取之於民又取之於誰呢？就在嚴嵩專權期間，百姓中曾流傳這樣的諺語：“嘉靖，嘉靖，家家皆淨。”這與嚴嵩的貪婪影響一代吏治有很大的關係。
嚴嵩的奸貪和專權，還直接削弱了明朝的邊防力量，造成了東南倭寇和北方韃靼對明朝的嚴重威脅。東南倭寇是指活動於東南沿海地區的海盜，主要是由中國武裝走私商人和日本浪人組成。早在明初，倭寇已經在中國東南沿海出現。但當時明朝國力強盛，海防鞏固，所以尚未釀成大患。到了嘉靖年間（1522-1566），由於世宗朱厚熜的昏憒，嚴嵩的奸貪，明王朝的沿海防務已經十分空虛。如地處海防前線的遼東、山東、浙江、福建、廣東諸衛所的士卒僅有原額的三分之一；沿海戰船十存一二，遇警隻好募漁船充數。倭寇大舉進犯時，因無抵禦能力，人民的生命與財產慘遭倭寇屠殺和掠奪。嘉靖三十一年（1552）以後的三四年間，江浙軍民被倭寇殺害的就有數十萬人。所以，倭寇是明代嘉靖年間東南方麵最嚴重的禍害。但是操縱內閣大權的嚴嵩卻包庇、縱容通倭官僚，打擊、陷害抗倭將領。福建巡撫阮鶚，麵臨倭寇進犯福州，不但不率兵抗擊，反而賂以羅綺銀子數萬兩，又給倭寇巨艦六艘，讓他們滿載而去。抗倭無策，斂財有計。這樣的人被逮下刑部後，由於以重金賄賂嚴嵩，嚴嵩竟囑法司從輕發落，僅將其罷黜為民。相反，抗倭將領張經曾在嘉靖三十四年（1555）於浙江大敗倭寇，俘斬倭寇約二千人，取得了抗倭戰爭以來最大的一次勝利。但由於沒有賄賂當時任東南督軍的嚴嵩義子趙文華，竟被嚴嵩和趙文華以冒功罪陷害致死。抗倭名將俞大猷，為人耿直，不會逢迎拍馬。嚴嵩惱怒他不奉承自己，就製造事端把他逮捕入獄。朝中許多官員愛惜俞大猷的將才，湊以巨金賄賂嚴嵩，才保住了俞大猷的性命，改為發配大同戍邊。由於嚴嵩及其黨羽顛倒功罪，倒行逆施，東南海防將吏離心，紀律大壞，以致倭寇愈加猖獗。
明中葉，蒙古瓦剌部漸衰，韃靼部乘勢興起。不久，韃靼部達延汗統一了蒙古各部。嘉靖二十三年（1544）達延汗死，其孫俺答汗勢力獨盛。在此期間，蒙古俺答汗屢次率軍騷擾內地。但是自嚴嵩柄政以來，邊將為了保官升職，把諸邊軍糧大半賄賂了嚴嵩，致使軍士饑疲，邊防大壞，無力抵禦蒙古韃靼貴族統治者軍隊的騷擾。特別是嘉靖二十九年（1550），韃靼部俺答汗率軍長驅直入北京郊區，北京城已處於萬分緊急的狀態。但嚴嵩不顧軍情緊急，隻考慮如果京郊戰事失利難以瞞住皇上，自己作為內閣首輔難脫幹係，便千方百計阻止抗戰。兵部尚書丁汝夔問計嚴嵩，嚴嵩卻說：“京郊不比邊塞，在邊塞戰敗還可掩飾，而京郊戰敗人所共知。俺答軍搶掠夠了就會離去，我們唯有堅壁是上策。”於是，兵部發令，不得輕易出戰。各路勤王軍到京，嚴嵩又薦舉其黨羽仇鑾為大將軍，節製諸路勤王兵馬。在嚴嵩、仇鑾的節製下，各路勤王軍隊隻是坐觀俺答軍殺掠人口、搶奪財物。仇鑾所率軍隊甚至尾隨俺答軍後趁火打劫，燒殺搶掠，比俺答軍還凶狠。一直到俺答軍在北京城郊燒殺搶掠數日，押運著大批男女、金帛、財物誌得意滿地離去，仇鑾才率軍佯作追擊，砍了幾十個百姓的頭來冒功。世宗朱厚熜不加核實，竟加封仇鑾為太保，並賜金幣。不過，對於俺答兵臨城下，世宗朱厚熜還是感到有失皇帝的麵子，為了泄憤，他便把兵部尚書丁汝夔下獄。嚴嵩怕丁汝夔在這個時候揭發自己曾經授意他不出戰的罪行，便寬慰丁汝夔說：“有我在，一定不會讓你去死。”可是當世宗朱厚熜發怒要處死丁汝夔時，嚴嵩又噤若寒蟬，一言不發。丁汝夔臨刑時方知受騙，大呼“嚴嵩誤我！”結果，丁汝夔被斬。
當京師告急時，巡撫楊守謙日夜兼程趕來勤王，皇帝怒其不能破敵，殺之，嚴嵩又坐視不救。右中允趙貞吉堅決反對城下之盟，主張皇帝下詔引咎，宣諭諸將，監督力戰。嘉靖帝立擢其官，令其宣諭諸將，並撥五萬兩銀子聽其隨意犒賞。但僅僅因為趙貞吉上門拜謁嚴嵩時不夠恭順，嚴嵩便推辭不見。趙貞吉又怒斥嚴府守門人和趙文華，從而得罪嚴嵩，嚴嵩便處處掣肘，擬旨時，故意不提令其督戰之事，且不給一兵一卒護行。就在敵騎充斥的情況下，趙貞吉隻身馳入軍營，散金犒師，鼓舞士氣。第二天複命時，嚴嵩竟在皇帝麵前挑撥，激起帝怒，將趙貞吉下獄，並杖於廷，後又貶謫荒徼。嚴嵩就是這樣，哪怕國難當頭，仍不忘挾私報複。