在虛驚一場之後執掌大權的劉瑾，對於曾經使他身陷絕境的大臣們恨之入骨，於是便首先向他們開刀。為了打擊異己，劉瑾私下想出了幾種辦法：一是罰米輸邊，凡是違背劉瑾者，動輒處以罰米輸邊，多至數千石，少亦數百石，官員往往被逼得家破人亡。二是去衣廷杖。明初廷杖本是侮辱大臣的一種手段，故允許受杖之人重氈疊裹，墊以棉衣，這樣不易造成傷殘。劉瑾卻令去衣廷杖，以致受杖之人非傷即亡。三是枷號發遣。劉瑾規定，罪無輕重，一律決杖戍邊，並且枷號發遣。他還創製大枷，重至一百五十斤，戴上這種枷，不幾天就可致人死命。劉瑾的陰險毒辣由此可見一斑。
首先被報複的是太監王嶽、徐智、範亨，他們已被逮捕，劉瑾親為拷訊，盡施酷刑。後武宗下詔將他們發遣南京，劉瑾則必欲誅之而後快，於是派刺客埋伏途中，於山東臨清殺害王嶽、範亨，徐智雙臂被折，勉強逃得性命。時都禦史朱欽巡撫山東，為此上奏鳴不平，誰知奏疏落到劉瑾手中，他匿而不報，後尋找機會，捏造釀酒違禁罪，將朱欽逮捕至京，罷官削籍。罰米三百石，親輸於大同。
然後，劉瑾要報複的當然是大學士劉健、謝遷、李東陽，戶部尚書韓文等。這些正直的大臣知道朝政無法挽回，遂連連疏請致仕。劉瑾正恨此輩，矯旨準其致仕。為了樹立自己的淫威，劉瑾悍然下令百官跪在金水橋南，聽其宣示所謂“奸黨”五十多人。劉健、謝遷名列榜首，皆被削籍為民。唯獨李東陽，因素以文名重天下而被留用。給事中劉玉等聞二閣老罷去，上疏請留二人；南京給事中戴銑、禦史蔣欽等也疏請“留保輔，以安社稷”。劉瑾見疏大怒，乘武宗擊球走馬、玩興正濃之時，送上奏本，請為審覽。武宗略一掃視，隨手擲交劉瑾說：“此輩胡言，先生自為處置便了。”劉瑾得此一語，即刻傳旨盡逮諫臣，一並杖責下詔獄。蔣欽削籍為民，出獄後三日，再疏劾劉瑾，被複逮入獄，如此反複再三，終遭杖斃獄中。禦史王時中也曾於正德元年（1506）疏劾劉瑾。劉瑾把他的名字寫在屏風上，伺機打擊。後來，王時中巡按宣府、大同，劉瑾就指使其黨羽誣陷，把王時中逮捕，讓他戴著重枷，在露天裏連站三天。王時中幾次昏倒，差點被折磨死。對於早已被革職的官員，劉瑾也不肯善罷甘休。如韓文被革職還鄉，劉瑾派官校把他從家鄉逮捕進京，投入錦衣衛監獄，嚴刑拷打。關幾個月後，又罰米二千石，命他親自到大同交納。文武百官的陟黜生殺，全憑劉瑾的喜惡。他高興抓誰，隨時可以派校尉把誰抓來，或是嚴刑拷打，或是謫戍充軍，或是派特務在半路暗殺。
劉瑾的原則是順我者昌，逆我者亡。對那些曾經彈劾過自己的人，他一個都不放過。五官監侯楊源曾借天象示警，勸武宗懲辦“八虎”，後被劉瑾矯旨杖三十。不久，楊源又針對劉瑾竊權，上疏請求武宗收攬政柄，預防禍患。劉瑾大怒，又矯旨杖其六十。杖後將其謫戍，楊源由於傷勢過重，終於死於途中。原吏部尚書馬文升、兵部尚書劉大夏、漕運總督邵寶、平江伯陳熊、吏部尚書許進、南京戶部尚書雍泰等皆因不願諂媚劉瑾而遭到迫害。
劉瑾見武宗日夜淫樂，便乘機竊取權柄。他總是看準武宗玩得興頭正高的時候才上前奏事，或者拿出一大堆奏章請他裁決。武宗哪能顧上這些，便非常厭煩地揮揮手說：“朕用你是幹什麼的？老是來麻煩我。去，去！”這樣幾次之後，劉瑾便不再奏請，獨自專斷。開初，他還把奏章送到內閣擬旨，但內閣的秉筆官員總得探詢劉瑾的口氣，然後才擬出意見，碰到大事還叫堂候官向他請示後才敢下筆。後來，劉瑾幹脆把奏章文書帶回自己家中處理。因此，天天都有一大批各府部衙門的官員在他家門口等候彙報公事，而科道部屬以下的小官還須跪著等待，如同等候皇帝召見一般。