到了建文二年二月，李景隆又上了燕王一次大當。燕王故意到山西去攻大同，騙李景隆去救，李景隆去了，燕王就撤了兵。李景隆的兵，多半是南方人，空跑了大同一趟，凍死的與凍傷的極多，剩下的也疲憊不堪了。
四月，燕軍與李軍在涿州的白溝河交戰，戰了兩天，李景隆又遭慘敗，退到德州，守不住德州，後又隻得丟掉了一百萬石左右的軍糧，再退，退到濟南，燕王率軍窮追不舍。這時李景隆尚有十多萬兵，倉猝出戰，布陣未定，被燕王親自率領的精騎一衝擊，又複大敗。李景隆單騎落荒而逃。建文帝見李景隆一敗再敗，就免去他的大將軍職務，以左都督盛庸來接替他。李景隆回到朝中，許多人異常憤慨，揪著他在建文帝麵前哭訴說：“景隆出師觀望，內懷二心，不把他殺掉，怎麼對得起祖宗，怎能激勵將士？”但是建文帝毫無問罪之意，李景隆也就安然無事。濟南在盛庸和山東布政使鐵鉉的奮力防守下，被保住了。燕王把軍隊撤回北平，暫作休整。
盛庸在十二月大勝燕軍於東昌（山東聊城），斬燕王的第一號勇將張玉。次年（建文三年）三月，盛庸再戰燕軍於保定的夾河，大勝。燕王親自以十幾名騎兵斷後，盛庸不敢殺他，原因是建文帝有旨，不許“使朕負殺叔父之名”。接著，兩軍又展開大戰，盛軍慘遭失敗，退回德州。
兩個月以後，叛將李遠帶了若幹騎兵，冒充盛軍，穿過山東，在江蘇沛縣放火燒掉盛軍在運河的糧船。七月間忠於朝廷的平安（姓平名安）率領一萬名騎兵，由真定乘虛直搗北平，在距離北平五十裏的平村，與燕將劉江交戰，不幸戰敗，退回真定。大同的守將房昭，帶兵進入紫荊關，屯紮在易州水西寨，也在九月間被燕王攻破。遼東守將楊文，進入山海關，圍攻永平，被劉江趕走。
至此時為止，燕王雖然勝多敗少，但所得的城池僅永平、大寧、保定等地，其他的都是得而複失，不能鞏固，將士也戰死了好幾萬人。而南軍人數眾多，分布各處要地。馬皇後麵對這種形勢，燕王不禁歎息道：“頻年用兵，何時可止？要麼就臨江決一死戰，不再返顧北麵。”正當燕王為局勢悵歎之時，偏偏有若幹奉使在外的宦官，因招搖納賄而被建文帝下旨逮捕，他們逃到北平，向燕王投降，把京師與南方各省的空虛情形向燕王報告，於是燕王便在建文四年率軍大舉南下。
燕王避實就虛，不攻盛庸所守的德州與鐵鉉所守的濟南，而經由東阿、東平、汶上、兗州、沛縣，直向徐州。盛庸撤軍，退守淮河。南軍大將平安在燕王的後麵追蹤，於四月間追到（安徽）靈璧縣西南的齊眉山，先勝後敗，被擄。五月，燕兵渡淮，盛庸戰敗；六月，戰於浦子口，又敗。盛庸改守長江，都督僉事陳瑄帶了江上的水軍降燕，盛庸在高資港作最後一次抵抗，仍一敗塗地。建文帝見燕軍銳不可當，忙派人議和，燕王根本不予理睬，驅兵直逼南京城下。當時燕王的弟弟穀王與李景隆負責守金川門，燕兵一到，就開門迎降，京師告破。
燕兵進京後，宮中起火，建文帝不知去向。朱棣立即下令緊閉宮門、城門，大搜數日，務須生要見其人，死要見其屍。但連搜多日，毫無結果。宮中盛傳建文帝和馬皇後死於大火之中，朱棣命將骨灰撿出，“用天子禮”葬之。
燕王攻入南京之後不久，在群臣的擁戴下登上皇帝位，宣布以明年為永樂元年，他就是明朝曆史上的成祖皇帝。前後三年之久的皇族內部爭奪帝位的戰爭，終於以朱棣的勝利而告結束。