5月9日清晨悄然離京去天津，留下啟事一則。後南下上海、杭州等地。拒絕各方挽留。
7月9日五四運動具體目標取得勝利後，經校內外各方催促，致電全國學生聯合會、北京大學學生幹事部等，表示放棄辭職，希望學生致力於學業。
7月21日發表《告北京大學學生暨全國學生書》。
9月12日由杭州回到北京。20日在北大全體學生歡迎會上發表演說，宣布學校進一步改革的計劃。
9月歐美同學總會在上海成立，被舉為會長。
10月16日出席新聞學研究會第一次研究期滿式並致詞。毛澤東獲半年期證書。
11月15日為徐寶璜所著《新聞學大意》一書寫序。
11月17日在女子高等師範學校作《國文之將來》演講，斷言“白話派一定占優勝”。
11月29日出席李超女士追悼會並發表演說。
12月1日《文化運動不要忘了美育》一文發表。
12月14日出席林德揚追悼會並發表演說。
1920年（民國九年） 五十四歲
1月15日應少年中國學會之邀作《工學互助團的大希望》演說詞在《少年中國》發表。
1月18日出席北大平民夜校開學典禮並發表演說。
2—3月北大文科先後招收王蘭等九名女生旁聽，暑假後正式招收女生，開大學男女同校之先河。
4月1日發表《洪水與猛獸》一文，支持新文化新思想的傳播。
5月1日為《新青年》的“勞動節紀念號”題詞“勞工神聖”。
8月2日聘請魯迅到北大文科講授中國小說史。
9月1日為英國克卡樸所著、李季譯的《社會主義史》一書所撰序文發表。
10月20日在北大學生送別校長出國考察教育會上發表演說。是時因在北大革新，尤實行男女同校被引為口實，遭張作霖、曹錕等忌恨。李石曾為緩和摩擦，運動政府派其出國考察。蔡稱此行將考察歐美各國大學改革情形，聘請優秀之留學生及外國學者來校任教，采集儀器，為建設圖書館募捐，井向各國交渉退還庚子賠款興辦教育事業。
11月28日21日陪同杜威到長沙講學，並為湘籍勤工儉學學生籌款。是日在第一師範發表《對於學生的希望》講演。
12月下旬抵達法國。
1921年（民國十年） 五十五歲
1月2日在巴黎參加留法學生善後事務委員會會議。得悉夫人黃世振在北京病逝。
3月8日赴鐳錠研究所訪居裏夫人，並邀請她到中國講學。
3月12日到德國考察。
3月16日與夏元琛訪問愛因斯坦，並邀其到中國講學。
3月28日至5月下旬先後到奧地利、匈牙利、瑞士、意大利、荷蘭、英國及法國考察。
5月24日法國總統授予三等榮光寶星。同月法國裏昂大學授以文學博士榮譽學位。
6月1日抵紐約。8日紐約大學授予法學博士榮譽學位。
9月14日返抵上海。18日回北京。
10月開始在北京大學為學生講授《美學》課程。
11月17日同意北大馬克思學說研究會在《北京大學日刊》上刊登招收會員啟事。出席研究會成立大會並講話，後又撥給兩間房屋供其使用。
12月23日中華教育改進社成立，被推舉為董事長。
1922年（民國十一年） 五十六歲
1月撰寫《石頭記索隱》第六版“自序”，以“對於胡適之先生《紅樓夢考證》之商権”為副題，對胡適的指責表示“實不敢承認”。
3月26日為《黃龐流血記》一書撰寫的序文發表。
3月《教育獨立議》一文發表。
4月9日出席在北大召開的非宗教同盟大會，發表“非宗教運動”的講演。
4月23日為北大舉辦春季運動會撰寫的《運動會的需要》一文發表。
4月25日與王寵惠、羅文幹等列名於胡適起草的《我們的政治主張》。
5月4日《五四運動最重要的紀念》一文發表，提出廣集贖回膠濟路的股款和擴充平民教育等主張。
7月被推舉為中華教育改進社董事長。
8月發表《湖南自修大學的介紹與說明》一文，熱情稱讚了毛澤東等創設的湖南自修大學，並為自修大學題詞。
8月20—30日北京政府教育部召開學製會議，被推為主席。
9月被推挙為新創辦的華北大學校長，28日在開學式上致詞。
10月25日因決定講義實行收費，引起部分學生不滿，發生請願吵鬧事件。一度提出辭職離校，經全校師生竭誠挽留，決定返職，並在是日全校大會上發表演說。
11月7日出席越飛為慶祝十月革命五周年挙行的招待會並發表演說，熱情讚頌俄國革命。
12月5日請李大釗擔任校長室秘書。
12月15日出席在北大召開的世界語聯合大會，任主席並致開會詞。隨後當選為聯合大會執行委員。
1923年（民國十二年） 五十七歲
1月17日因痛心於政治清明之無望，不願與賣身投靠官僚軍閥的教育總長彭允彝同流合汙，憤而提出辭職。19日離京赴天津小住。
1月23日發表《不合作宣言》一文。
7月10日與周峻（養浩）女士在蘇州結婚。
7月20日婉絕各方挽留，攜眷赴歐。
8月28日抵比利時布魯塞爾居住。
8月北京世界語專門學校創立，被推舉為校長。出國期間由譚熙鴻代理。
1924年（民國十三年） 五十八歲
1月20日在廣州召開的中國國民黨第一次全國代表大會上，由孫中山提名，被選為候補中央監察委員。
1月由比利時移居法國。主要從事《哲學綱要》等編著工作，並協助辦理華法教育會及裏昂中法大學之事務。
4月赴德國哥尼斯堡參加康德誕生二百周年紀念會，在會上代表北京大學致詞。
8月受北京政府教育部電請，赴荷蘭及瑞典出席國際民族學會會議。
同月編著《簡易哲學綱要》一書，由商務印書館出版。
11月3日分別複函北大評議會及代理校長蔣夢麟，說明留歐研究，不能即作歸計。
11月21日到德國向漢堡大學報名入學。
本年旅歐期間，多次向英國政府及教育、工、商各界名流洽商退還庚子賠款、供中國興辦教育事宜，並發表《對英國退還庚款規定用途之意見》一文。
1925年（民國十四年） 五十九歲
1月留居德國，在漢堡大學研究民族學。
3月痛悼孫中山逝世，撰寫祭文和挽聯，井分別在倫敦、裏昂挙行的孫中山追悼會上致詞。挽聯為：“是中國自由神，三民五權，推翻曆史數千年專製之局；願吾儕後死者，齊心協力，完成先生一二件未竟之功”。
6月24日致電北大負責人及全國各團體，對五卅反帝愛國運動表示支持，主張迅即廢除不平等條約，另訂平等新約，要求北大為此進行活動。
7月再次致電北大負責人，要求推動外交當局，集中力量收回國權；並主張由中國單方麵宣布廢除不平等條約，毋須征得列強之同意。
同月在漢堡撰寫《為國內反對日英風潮敬告列強》一文，譯成英、法、德三國文字，分送歐洲各國一些報刊發表，聲援國內反帝愛國鬥爭。
7月20日受中華教育改進社推舉參加在英國愛丁堡舉行的世界教育聯合會大會，因故未能出席，委托陳劍脩在25日大會上宣讀其撰寫的《中國教育：曆史的與現在的狀況》的專題演說詞。
1926年（民國十五年） 六十歲
1月在廣州舉行的國民黨第二次全國代表大會上，當選為中央監察委員。後在其經曆的曆次代表大會上均被選為中央監察委員。
2月3日應北京政府教育部電促，攜眷返抵上海。
3月致電北大代理校長蔣夢麟，對三一八慘案中北大學生死傷，表示愴悼，提出“望聯合各校要求懲凶，但不可陳義過高”。
4月分別複函北大評議會及代理校長蔣夢麟，表示尚難脫身返職。後多次函電來往，托疾無法北上。
7月函請北京政府教育部，“速覓替人，俾得交卸”。但向北大同人表示“惟替人未到以前，培自當與諸先生共負責任”。其間北大全體教職員懇切挽留，派代表南下麵陳誠意，遂辭職未果。
9月初全國國語教育促進會在上海成立，被推舉為會長。
11月14日為反對孫傳芳盤踞東南，與褚福成、許世英、沈鈞儒等發起組織蘇浙皖三省聯合會，策劃三省自治運動。
12月12日出席上海特別市自治運動各團體代表大會並發表演說。
12月19日杭州各界聯合會宣布自治，通過省政府組織法，被推舉為省府委員。
12月23日孫傳芳下令取締蘇浙皖三省聯合會，並通緝蔡元培、沈鈞儒等七十餘人。
12月被委任為浙江政治會議委員及政務委員會委員。複函蔣介石，請辭要其代理政治會議主席之職。
同月發表《說民族學》一文。
1927年（民國十六年） 六十一歲
3月1日浙江臨時政治會議在杭州正式成立，以委員代張靜江為主席。擬訂《革新浙江政務之計劃》。
4月2日與吳稚暉、李宗仁、古應芬、黃紹竑、張靜江、李石曾、陳果夫八人，在上海召開國民黨中央監察委員會“全體會議”，被推為主席。通過吳稚暉向會議提出彈劾共產黨文告，要求清黨。
4月8日任上海臨時政治會議委員。
4月9日以中央監察委員身分列名於《護黨救國》通電。
4月18日南京國民政府成立，被推舉向主席胡漢民授印。
4月27日被國民政府任命為教育行政委員會委員。
6月向國民政府提出變更教育行政製度，改教育部為大學院，並在全國實行大學區製的議案。
6月17日被任命為國民政府大學院院長。10月初大學院正式成立，宣誓就職。
10月3日撰寫《五卅殉難烈士墓碑文》，稱：“中國民族在國際上之獨立運動，五卅烈士實開其端。諸烈士之死，豈尋常哉！”
12月18日聘請魯迅為大學院特約著述員。
1928年（民國十七年） 六十二歲
2月21日主持大學院通令全國廢止春秋祀孔。
3月10日司法部長王寵惠出國未歸，由其兼代理司法部長。
4月23日由國民政府任命為國立中央研究院院長。
5月15日大學院在南京召開全國教育會議，致開會詞，提出提倡科學教育等三項教育方針。以會議議長名義，為濟南慘案分別致電國際聯盟秘書長德蘭孟和美國總統柯立芝，提請注意日軍暴行，要求“製止日本在華之作戰行動”。
6月9日在上海主持中央研究院第一次院務會議，中研院遂正式宣告成立。
8月17日向國民黨中央政治會議和國民政府提出辭呈，請辭去中央政治會議委員、國民政府委員、大學院院長、代理司法部長本兼各職。攜眷離開南京，定居上海。後又連上辭呈，表示“去誌早決，義無返顧”。
10月初準其辭去大學院院長及兼代司法部長等職。
10月8日被任命為監察院院長，堅辭不就。
1929年（民國十八年） 六十三歲
1月被推為中華教育文化基金會董事長。