尼米茲責令海軍運輸部隊加速向瓜島運輸物資，使島上供應情況稍有好轉。而正當美軍加緊從聖埃斯皮裏圖島把海軍陸戰第7團送往瓜島時，日軍潛艇鑽入美國護衛艦中間，相繼用魚雷攻擊了航空母艦“黃蜂”號、新型戰列艦“北卡羅來納”號和驅逐艦“奧布賴恩”號。“黃蜂”號供油係統起火，被迫撤離戰場，由於火勢無法控製，隻得用魚雷將其擊沉。“奧布賴恩”號爆炸後沉沒，“北卡羅來納”號在水線以下出現了巨大裂縫，不得不返回珍珠港維修。於是，美軍在整個太平洋海域能夠進行作戰任務的航空母艦隻剩下“大黃蜂”號一枝獨秀了。
9月25日，尼米茲帶領隨行人員乘“科羅納多”水上飛機離開珍珠港。
9月28日下午，尼米茲乘坐的水上飛機抵達努美阿。稍事休息，他便在戈姆利的旗艦“亞爾古尼”號上召開聯席會議。
會議結束後的第二天，尼米茲乘坐B-17型轟炸機飛赴瓜達爾卡納爾島。
10月18日，被任命為南太平洋海區司令的哈爾西抵達努美阿港。在瓜島爭奪處於白熱化、登陸美軍岌岌可危的時刻，尼米茲起用這種敢打敢拚、勇於進取的將領，收到了扭轉戰局的奇效。
當哈爾西走馬上任之後，尼米茲下令向南太平洋增調大量的兵力，其中有戰列艦“印第安納”號、潛艇24艘、戰鬥機50架、轟炸機24架，以及陸軍第25師。被擊傷的“企業”號航空母艦修複後，也返回南太平洋參加戰鬥，並同位於埃斯比裏圖島以東的“大黃蜂”號航母編隊取得了聯係。
哈爾西命令包括“企業”號和“大黃蜂”號編隊在內的主力艦隻在聖克魯斯群島以北地區進行巡邏，以便從側翼打擊從北麵和西北麵逼近瓜島的敵軍。10月26日，在聖克魯斯群島海域發生了航空母艦激戰。美“大黃蜂”號航空母艦被日軍擊沉。
為了奪得太平洋戰場的全麵勝利，尼米茲就太平洋艦隊的未來發展提出了一整套構想。1942年底，美國已經建成或將要完工的共有22艘航空母艦，用這些艦隻組成一支史無前例的大艦隊，那時美軍將以嶄新的姿態出現在太平洋海域。尼米茲打算以這樣一支艦隊橫越太平洋，打開太平洋的交通中軸線。
這些地方無大片陸地，隻有數百個大島嶼和環礁，可以選擇許多目標作為登陸地帶及作戰基地。
與此同時，麥克阿瑟也提出了帶有鮮明個性色彩的方案。該方案建議，以陸軍為主力沿著新幾內亞進軍菲律賓群島，最終以此為基地，直搗日本本上。在一係列陸軍為主攻的躍進中，以海軍擔任陸軍的人員護送和供給服務。
以龐大的太平洋艦隊擔任陸軍的輔助手段，使海軍成為陸軍隨意擺布的工具，這是美艦隊總司令金上將和太平洋艦隊總司令尼米茲上將無論如何不能苟同的。尼米茲為此辯駁道，麥克阿瑟進攻日本的方案舍近求遠，耗損人員和供應，並且將曠日持久。金則認為，這是典型的麥克阿瑟主義，意在突出自己。
金返回華盛頓，向馬歇爾彙報了各司令部之間的關係問題，尤其是尼米茲的部屬哈爾西進入麥克阿瑟管轄的海區作戰之後的有關指揮問題。這是涉及到尼米茲和麥克阿瑟誰高誰下的問題。最後，參謀長聯席會議作出妥協，哈爾西在戰略上受麥克阿瑟的原則指導，戰術上則由他自己決定。
尼米茲為了使自己合理的作戰方案能夠為參謀長聯席會議和他們的各小組委員會所選中，作了許多努力。最後，華盛頓的決定傳達下來，他們接受了尼米茲的方案。麥克阿瑟雖竭力反對，也未能勸阻住最高當局。因此，尼米茲的進攻方案為主線，麥克阿瑟則繼續從南麵進攻。
日軍瓜島慘敗後，在俾斯麥海戰中又一次遭到重創。此戰迫使日本大本營把主要注意力轉移到新幾內亞方麵，並決心集中陸海軍力量在這個方向建立作戰基地。
山本五十六奉命用日本航空兵的精華——航空母艦艦載機去協助海軍作戰。
於是，從4月7日起，日機空襲瓜島，矛頭對準所羅門方麵，接著，又連續空襲了新幾內亞的莫爾茲比港等地。
這種持續的騷擾性空襲，對美軍造成了一定損失，但日軍的損失大於美軍。4月中旬，山本決定親自到所羅門群島北部的日本基地，視察防務並鼓舞士氣。
通過情報資料，尼米茲獲知這一消息後，立即將這個至關重要的情報通告給了第57特混艦隊司令哈爾西將軍，請他迅速製定一個能保守這一情報機密的伏擊計劃。
為慎重起見，尼米茲專門請示華盛頓，征求羅斯福總統的意見。經過諸多高級將領的協商，最後羅斯福總統下令伏擊山本五十六。
尼米茲接到“幹掉山本”的電報後，馬上電令哈爾西不惜一切代價執行行動。
伏擊成功主要在於密碼分析家破譯了日方密碼。其實，在此之前，美軍已完全掌握了該秘密。
美方為了避免使日方覺察到山本斃命的真相，一直成功地隱瞞了密碼被破譯的事實。為了麻痹日本人，尼米茲甚至指示美航空兵部隊，在伏擊山本五十六的地點上空作“例行巡邏”，使日本人誤認為山本之死純屬偶然事件。