一頓狂轟後，陳友諒督戰隊斬殺漢兵數人，剩下的活人咬咬牙，又重新衝向城邊。守城兵士在城門處和城牆倒塌處一直爭豎木柵，漢兵爭先恐後攻擊，朱文正督諸將死戰，且戰且築，連夜把被撞毀的城牆又重新修整完畢。酷戰之中，南昌城內李繼先、牛海龍等數名將領皆戰死。見撫州門難以遽破，陳友諒又督軍轉攻新城門。守城猛將薛顯更出人意料，率領銳卒突然先發製人，守城部隊大開城門，首先向漢軍發動進攻。陳友諒猝不及防，手下平章劉震昭被斬殺，死傷數千人，乃退。情急之下，陳友諒增修攻具，想破柵後從南昌水關攻入城內。他下達死命令，退後者皆斬，於是漢兵冒死撞衝。
朱文正派兵士手持長槊，隔柵刺殺漢兵。漢兵此次有準備，幾個人抱住長槊尖頭，死命往回拉，奪槊後，漢兵又發動新一輪猛攻，使得近戰中南昌守兵被殺不少。幸虧朱文正的臨時兵工廠就設在柵後，他命令士兵把長槊槊尖放入鍛鐵的火岸中燒紅，再伸出柵外刺敵。漢兵奪槊，一時間皮焦肉爛，哀嚎遍地，終不得進。陳友諒用盡攻擊之術，但城中備禦萬方，漢軍被殺傷嚴重。
見南昌攻不下，陳友諒分兵陷吉安、臨江，把俘虜的幾個守將殉於南昌城下，朱文正等人絲毫不為所動。陳友諒惱急，又揮兵猛攻官步、士步二門，朱元璋手下勇將趙德勝中伏弩身亡。南昌被圍攻，內外隔絕，音信不通，朱文正在派遣千戶張子明赴建康告急的同時，又派出一名外號“舍命王”的士兵出城詐降，訴稱稍緩幾日，城內主帥要降。陳友諒無謀，信以為真，馬上緩其攻勢。到了約定“投降”日，南昌城上旗幟一新，殺聲動天。陳友諒恨極，命人把詐降的“舍命王”捆在城前碎剮，本來這位爺出來就沒想活著回去，不然就不叫“舍命王”了。
當時的朱元璋，正親自率兵去解救安豐被張士誠攻擊的小明王和劉福通。張士誠並非有意和陳友諒相互響應牽誘朱元璋，純粹的臨時性軍事行動而已。激戰中，劉福通戰死，朱元璋趕到，打敗了張士誠大將呂珍，“救”了小明王。至此，“皇帝”韓林兒變成老朱手中之物。張子明報告陳友諒猛攻南昌，朱元璋真嚇了一大跳，問：“陳友諒兵勢如何？”張子明答：“陳友諒兵勢很盛，但攻城中戰死不少。現今江水轉涸，很快就不利於巨舟泊行。其師出已久，兵糧馬上也會成問題。如果有援兵至，裏外夾攻，必可破敵！”朱元璋沉吟片刻，對張子明說：“你回去告訴文正，讓他再堅守一個月，我將親自率兵前往破敵！”張子明得命而還。行至湖口，被陳友諒巡邏兵抓住。陳友諒親自審問，說：“如能為我誘降，不僅不殺你，高官厚爵任你選。”張子明假裝答應。
轉天，漢軍押張子明至南昌城下，守城將士皆憑城往下觀望。張子明站定，仰頭高呼道：“主上令諸公堅守，大軍馬上就來！”朱文正等人聞言，守誌益堅。狂怒之下，陳友諒又在陣前剮殺張子明。朱元璋調兵遣將，他立命正圍攻廬州的徐達、常遇春還兵，共集水陸兵二十萬，與自己一起共征南昌。進至湖口後，朱元璋先遣一萬軍屯於涇江口，又派一軍屯於南湖嘴，準備一戰全殲這個宿敵。至此，陳友諒整整包圍南昌八十五天，雖殺掉朱元璋十四員大將，仍未能克堅城。聽聞朱元璋親自來戰，他馬上解圍，掉頭殺出鄱陽湖，前來迎戰。朱元璋胸有成算，他率水軍自鬆門入鄱陽湖，揚帆而來，與陳友諒軍在康郎山附近相遇。當時，乍從水軍的陣容看上去，漢軍占有明顯優勢，其巨艦高大威猛，鐵皮閃爍黑光，虎虎逼人。朱元璋仔細觀察後，對諸將說：“彼巨舟首尾相聯，不利進退，可破也！”於是，老朱命已方舟師列為二十隊，其間以小船遍載火器弓弩，告誡諸將說：“接近敵船後，先發火器，再發弓弩，舟船相接後，則以短兵擊之！”由此，鄱陽湖大戰拉開序幕。廖永忠、徐達、常遇春等人先發，驅船直逼敵人巨艦薄戰。徐達表現最出色，他身先士卒，擊敗漢軍前鋒，殺敵一千五百人，並俘獲漢軍巨艦一艘，使得軍聲大震。首戰告捷，對於朱元璋一方軍士的心理來講起了真正的鼓舞作用。大將俞通海乘風發射火炮，又一舉焚毀漢軍巨艦二十艘，漢兵被殺被溺一萬多，不少人身上著火在水中撲騰。當然，漢軍並不示弱，以巨舟逼近，箭弩齊發，朱元璋手下兩位元帥即當即戰死。而且，漢兵船高，先施火攻，居高臨下扔火把，連徐達的指揮船也被燒著。徐達臨危不懼，邊撲火邊指揮，奮戰得免。陳友諒手下驍將張定邊有勇有謀，他看見朱元璋的指揮艦居中，立刻率幾隻巨艦直撲而來。朱元璋心慌，掉頭避逃時慌不擇路，在近岸處擱淺。漢軍一圍而上，數艘巨艦及幾千兵士包攏過來。
朱元璋手下猛將程國勝和陳兆先冒死抵抗，四躍奮擊。情急之下，牙將韓成跪告朱元璋說：“古人言殺身成仁，臣不敢愛其死”，言畢，他穿上朱元璋本人的冠服，麵對密麻麻進攻的漢軍大叫一聲，投水而死。
漢軍見“朱元璋”投水自殺，喜躍高呼。消息傳出，圍攻之勢稍緩，不少兵將開始把注意力放在打撈“朱元璋”的屍體方麵，準備撈上後剁成數塊向陳友諒請功。混戰之間，朱元璋指揮艦上大將陳兆先和宋貴皆戰死。
危急時刻，常遇春指揮船隊逼近敵將張定邊巨艦，一箭射中正站在前甲板指揮的張定邊，使得他本人的指揮艦不得不後撤。俞通海聞朱元璋被圍，也紅了眼，他從水戰中抽出數艘船，一直衝向朱元璋的指揮艦，連擠帶撞，終於把大船從沙中撞動，重新返入深水之中，老朱躲過一大劫。
俞通海小船，“複為敵巨艦所壓，兵皆以頭抵艦，兜鍪盡裂，僅免。”俞通海救了朱元璋後，又與廖永忠一起乘輕舸小船追擊敗走的張定邊，邊追邊放箭，致使張定邊身上中箭百餘，完全成了一個刺蝟，倒在甲板之上。見天色已晚，朱元璋定定心神，鳴金收兵，召集諸將議事，總結首戰一日的經驗。為防止張士誠乘虛入寇，朱元璋命令徐達率一支部隊回防建康。轉日，朱元璋親自布陣，與陳友諒重新交手。
陳友諒急紅眼，下令把所有巨舟接連鎖串在一起為水中巨陣，“旌旗樓櫓，望之如山”。壯觀是壯觀，老陳忘了“火燒赤壁”的故事。也甭說，麵對如此水中浮蕩的巨艦城，朱元璋船隊短小簡陋，仰攻多卻，似乎麵對銅牆鐵壁。朱元璋怒惱，立刻下令斬殺退卻的隊長十多名，但仍然止不住退勢。
正當朱元璋聲嘶力竭下令殺人的當口兒，大將郭興進言：“不是我方將士不用命，敵人舟船太高大，我認為一定要火攻才行。”這句話提醒了聽過《三國》的朱元璋，他馬上命常遇春等人分別調集七艘漁船，載滿蘆葦稈柴，以火藥填充其間，等待時機投入戰場。待東北風起，時機成熟，朱元璋命士兵捆紮稻草人在七艘漁船上直立，衣以甲胄戰盔，持矛在手，偽裝成兵士的樣子。然後，他又分募敢死士卒伏於船中劃船。這樣，陳友諒軍士以為來船是普通戰船，沒有太多防備。
時值黃昏，七艘漁船竟然趁亂駛入漢軍巨艦近前。敢死士卒乘風縱火，風急火烈，須臾之間已經衝撞到漢軍艦隊內，猛烈燃燒。火勢迅急，數百艘船一齊著火。“燔焰漲天，湖水盡赤，（漢軍）死者大半。”這一把大火，燒死陳友諒兩個弟弟陳友仁、陳友貴及大將陳普略。特別是陳友仁，號稱“五王”，此人眇一目，多智數，驍勇善戰。他的死亡，對陳友諒軍產生了極大的心理打擊。當然，朱元璋軍損失也不少，丁普郎等數員大將也戰死。第三天，雙方又各集眾大戰。漢軍雖然損失慘重，戰鬥力仍舊不弱於朱元璋軍，雙方在湖上進行殊死搏鬥。
文士劉基在朱元璋船上東走西望，一直不閑著，他忽然大叫“難星過，馬上換船！”拉起老朱就跳上另外一艘船，甫坐未定，老朱原來所乘大船立刻被炮石擊毀。劉基也是裝神弄鬼，大白天哪裏能見到“難星”，無非是觀察到有敵船的大炮在向帥艦瞄準而已。雖如此，精神暗示作用很大，朱元璋及其手下均覺得有“諸葛亮”大仙在船上，勇氣百倍。
陳友諒乘高，見朱元璋指揮艦被擊碎，高興得大叫。俄頃，又見帥旗高懸，朱元璋又出現在船頭指揮，漢軍將領皆相顧失色。廖永忠、俞通海等人率六隻戰船深入，漢軍聯大艦拒戰，“蔽之，舟若沒。有頃，六舟旋繞漢軍而出，勢如遊龍。諸將見之，勇氣百倍，呼聲動天地，波濤立起，日為之晦。”
打仗打的就是精氣神，精神原子彈一爆發，想不勝也難。就這樣，朱元璋軍隊以小打大，無數小船圍著漢軍巨艦，紛紛飛登敵船，待甲板上漢軍被殺盡，底層搖櫓兵士猶茫然不知，仍舊一個勁兒喊號子賣力搖櫓。朱元璋士兵圖省事，擲火燒船後，紛紛跳回自己小船上，搖櫓漢兵盡被燒死。戰至中午，陳友諒漢軍氣泄，大敗，“棄旗鼓器杖，浮蔽湖麵”。胡通海等人回來報功，朱元璋喜不自勝，讚賞道：“今日之捷，諸君之功也！”俞通海進言：“湖水有淺有深，戰船難以回旋。不如急入大江，據敵上流。”朱元璋頷首。水軍先行抵至罌子口，橫截湖麵，把陳友諒軍隊堵在水道中不敢動彈。
這一次，老陳喪膽，再不敢輕易出戰。不久，朱元璋又指揮水軍連夜輕行至左蠡，扼控咽喉水道。相持三日後，陳友諒最強的左右金吾部將領來降，更使漢軍勢弱膽喪。
見陳友諒龜縮不出，朱元璋寫信激之：“陳公您乘尾大不掉之巨舟，殞兵敝甲，與我相持。以陳公平日之強暴，正當親決一死戰，奈何徐徐隨後，似聽我指揮尾隨，此非大丈夫所為也！”
陳友諒見信大怒，下令盡殺交戰中生俘的朱元璋士兵幾千人。朱元璋一反其道，下令把所有漢軍俘虜放掉，傷員發藥療傷，仁義得不行，又下令公祭敵死難者。如此，人心向背，不言而明。相持一月有餘，朱元璋除寫信激怒陳友諒逗他玩以外，“與博士夏煜等日草檄賦詩，意氣彌壯。”並分兵連克蘄州、興國。陳友諒殘軍糧盡，遣精銳突襲南昌抄糧，被朱文正派人盡焚其舟，偷雞不成蝕把米。
不顧朱元璋軍水陸結營的嚴陣以待，陳友諒最終不得不冒死突圍，繞江下流，準備由禁江遁回。朱元璋早有準備，指揮諸軍盡銳出擊，滿縱火筏衝擊敵艦。漢軍舟船散走，朱軍傅友德部追奔數十裏。其間，陳友諒把腦袋伸出舷窗簾看形勢，一枝弩箭飛來，不偏不倚貫其眼睛而入，老陳一命嗚呼。朱元璋軍士聞訊，大呼喜躍，鬥誌更奮，激戰中又活捉了老陳的“太子”陳善見。不久，漢軍“平章”陳榮等人率水軍五萬餘人投降。
張定邊趁天黑，乘小船裝載陳友諒屍體及其另外一個兒子陳理奔還武昌。回武昌後，張定邊擁立小孩子陳理為帝，改元德壽。朱元璋回金陵休整，不久，他又率大軍親征武昌。在城下安排圍城事宜後，老朱分兵徇漢陽、德安州郡，“湖北諸郡皆來降”。見形勢大好，朱元璋留諸將圍城，自己率護衛軍返回金陵。
朱元璋稱帝後，猶對自己親征擊滅陳友諒一事津津樂道：朕遭時喪亂，初起鄉土，本圖自全（起初壓根沒有坐大的打算）。及渡江以來，觀群雄所為，徒為生民之患，而張士誠、陳友諒尤為巨蠹。（張）士誠恃富，（陳）友諒恃強，朕獨無所恃。惟不嗜殺人，布信義，行節儉，與卿等同心共濟。初與二寇相恃，士誠尤逼近。或謂宜先擊之。朕以友諒誌驕，士誠器小，誌驕則好生事，器小則無遠圖，故先攻友諒。鄱陽之役，士誠卒不能出姑蘇一步以為之援。向使先攻士誠，浙西負固堅守，友諒必空國而來，吾腹背受敵矣。二寇既除，北定中原。
當然，鄱陽湖大戰勝利後，朱元璋也知道自己勝得僥幸，對劉基說：“我不該親自去安豐（救韓林兒）。假使那時陳友諒乘我不在建康，順流而下直搗巢穴，我進無所成，退無所歸，大事去矣！今陳友諒不攻建康，而圍南昌，出此下計，不亡何待！”所以，漁販子出身的陳友諒，畢竟不如種田娃出身的朱元璋。性格即命運，老陳的冒險輕躁，也決定了他失敗的結局。
進圍武昌四個月，城堅不下。1364年春，朱元璋從建康出發，再次親自臨敵指揮。其間，漢軍“丞相”張必先自嶽州率軍來趕援，乘其立足未穩，朱元璋派常遇春突然中道攻襲，活擒了這位外號“潑張”的驍將。常遇春押著張必先來到城下，向上喊話：“汝所恃者，惟‘潑張’一人，今已為我所擒，尚何恃而不降！”張必先也氣沮，仰頭向上，對張定邊喊話：“吾已至此，事不濟矣，兄宜速降為善。”張定邊“氣索不能言”，本來就在水戰中中箭百餘，張定邊一身箭瘡，咬牙堅持。見火候差不多，朱元璋派俘虜的陳友諒舊臣羅複仁入城勸降，表示說：“陳理若來降，當不失富貴。”
羅複仁入城，與陳理抱頭大哭，張定邊也在一旁大哭。於是，轉天大清早，陳理銜璧肉袒，率張定邊等人出城，詣軍門投降。這小孩子俯伏戰栗，不敢仰視。朱元璋見其弱幼，心覺可憐，親自扶起，握其手稱：“我不會治罪於你。”
歸建康後，朱元璋授陳理為歸德侯，又授陳友諒的爸爸陳普才伯爵，封陳友諒兩個弟弟伯爵。明朝建立後，陳理逐漸長大，朱元璋不放心，把陳理遠徙高麗，命高麗王嚴加看視，又把陳友諒二弟遷往滁陽軟禁，但都未加以殺害。老陳僭號稱帝四年，未料想後代子孫天天倒去高麗天天吃泡菜度日，福兮禍兮，自不多講。