“河南之戰”，匈奴失去了高闕（今內蒙古杭錦旗）、隴西（今甘肅臨洮）、五原（今內蒙古包頭西北）等大片疆域，且使得近兩萬匈奴人喪生或被漢軍俘虜。其附屬樓煩和白羊也損失慘重，人口銳減上萬，牛羊被奪百萬。
三年後，漢武帝醞釀再一次大規模出擊——軍用物資從民間征調而來，打鐵之聲響徹全國，糧秣收購類同於掠奪，再加上賣官鬻爵和貶臣犯官的脫罪贖金——漢武帝的這一決心，有窮兵黷武之嫌疑，更有縱官府為寇匪之實。而對於食邑千戶的將軍，建功立業，封侯拜相才是最大的精神動力——軍人要得是戰爭，百姓要得是和平安靜，這是一對不可調和的茅盾，軍國主義的西漢在漢武帝時期發揮得淋漓盡致，但也因此，拓展了帝國的疆域——作為擊逐匈奴最得力幹將，霍去病“匈奴不滅，何以家為”之言，既是對當朝皇帝的感恩戴德，又洋溢著封建軍人一種的豪氣和霸氣。
公元前121年春，又一隊人馬開往西邊的戰場，沸騰煙塵，馬蹄疾馳，旌旗獵獵。勇冠三軍的驃騎將軍霍去病親率精兵一萬，李廣和李息分率一萬，再次從隴西出塞，再度出擊匈奴。
麵對霍去病的強大攻勢，漢翕侯趙信道：“漢之霍去病，年紀雖小，但勇冠三軍，作戰之狠，漢軍之中，僅此一人！”伊稚斜道：“霍去病雖是衛青之妻舅，然深受衛青熏陶，用兵布陣，智慧謀略，堪比當年之蒙恬。”伊稚斜道：“此番若可將之生擒活捉，以為我用，何懼漢武？”趙信對伊稚斜道：“臣嚐聞巫師可在無形之間，可放蠱引病，致人死命。”
伊稚斜哦了一聲。趙信又道：“漢軍度幕，幹糧隨身，而水囊有盡，倘若我以蠱毒汙水，而其又不便察覺，豈不省卻了兵戈之戰？”
伊稚斜單於看了看趙信的臉龐和眼睛，道：“裨小王真乃智謀兼具”說完，便朝外麵大聲喊道：“傳巫師布賴進見。”
以上這個情節，依據是一些後人對霍去病幼年病災而死的猜測——關於巫師及巫蠱之術……弗雷澤《金枝》說：“在各種不同的年代裏，許多人都曾企圖通過破壞或毀掉自認的偶像來傷害或消滅他的敵人。他們相信，敵人將在其偶像受創傷的同時，本人也受到傷害，在偶像被毀掉的同時，本人也會死去。”
匈奴是一個以自然靈物崇拜為信仰基礎的民族，他們相信，通過一些必要的方式，可以使世間萬物具備一種超凡能力，通過破壞某些自然資源和人體器官與靈魂，使敵人喪失正常的生存能力和思維，甚至喪失生命。在有關匈奴傳說中，匈奴巫師使用一種特殊方法，將活著的羊隻或其他牲畜製成慢性毒藥，通過水源和糧食，感染和殺死他們的敵人。
驃騎將軍霍去病的英勇，以及對匈奴的強力打擊，足以引發匈奴的恐懼和痛恨——而以巫蠱之術戕殺強大敵人，其實是自身一種無能和懦弱的表現。與匈奴“以力為雄”的精神傳統有悖。但在民族存亡的緊要關頭，伊稚斜單於及其幕僚們已經顧不了那麼多。
安排好了這一切，伊稚斜聽從趙信言，引領大軍退往漠北，妄圖以大幕天險，引誘霍去病率兵輕進，再利用匈奴善野戰與騎兵突襲之術，將敵人消滅在漫漫鹽澤之中。
如此大規模撤退，自頭曼時代以來，是匈奴曆史上絕無僅有的一次。
為確保萬無一失，伊稚斜單於自行引精銳部隊撤退，占據有力地形，伺機準備與漢軍決戰。另以獨立大將軍紮布引領2萬騎兵，護送貴重物品及王公貴族、閼氏等，向右賢王紮木提和休屠王醍醐懷君所部轉移。並派專人前往居延，令新任日逐王醍醐裏加出兵流沙，與右賢王、休屠王所部形成犄角，迎擊霍去病大軍。
果如匈奴所料，霍去病一如既往地英勇，行程之長，速度之快，出乎匈奴意料。據《史記·衛將軍驃騎列傳》載：這一次，霍去病六天時間穿插和擊破了匈奴五個部落，在皋蘭山（今甘肅蘭州市東南），斬殺匈奴盧侯王（休屠王別支）、蘭王（可能是匈奴貴族蘭氏家族在伊稚斜單於時期的封號）。斬殺和俘獲匈奴達2萬餘人，旋即又引兵南進——並迅速將兵西進，逼近焉支山（今甘肅山丹縣）。
6
胭脂花含苞欲放，青草在起伏的山崗上，被風吹拂，被牛羊啃食。伊稚斜單於的閼氏們帶了奴婢，騎著駿馬，在山上遊弋，親自挑選並采擷胭脂花。衛兵寸步不離。休屠王醍醐懷君仍舊在蓮花穀內，整肅軍馬，加固城牆，以防漢軍突襲。居延（今內蒙古額濟納旗）日逐王醍醐裏加帶兵越過沙漠，在合黎山以西駐紮，與右賢王、休屠王大軍形成夾擊之勢。
這一天黃昏，微風吹動青草，掀動帳篷，焉支山上的臨時王庭，雖然沒有陰山單於庭豪華龐大，壁壘高築，風雨不透，但也是宮帳連綿，戒備極其森嚴。匈奴從陰山而來的王公大臣們雖然對這次西遷心有不舍，迫於形勢，隻能隨遇而安。到此地後，他們發現，這裏的九色鹿肉簡直是人間一道美味，不僅爽滑可口，而且全是精肉。吃了後，身體中有一種火焰一樣的欲望。
夜半，王公大臣們抱著心愛美妾，激烈的肉體運動結束之後，便是深沉的睡眠。等他們醒來，天色仍舊漆黑，穹頂之上的天空星星閃爍，來往不息的風無休無止吹送。有些人起身出帳，站在草地上方便，有些人仍舊在溫暖的獸皮或者布帛之中昏睡。
忽然聽到一陣呐喊，從東邊的山崗之上 衝來一大片漢軍。獨立大將軍紮布一骨碌爬起來，披掛停當，便背了長弓、箭筒，提了長刀，衝出帳篷。
紮布打了一個呼哨，仍舊酣睡的兵佐急忙奔出。紮布急忙令兵佐通知貴人及大臣，連同名王及大單於的閼氏，人人騎馬，向西逃遁。
等這些在陰山單於庭養尊處優的貴人、名王和閼氏們明白過來。漢軍已經衝到了山崗下。匈奴大亂。紮布抽刀在手，對後麵軍士道：“右大都尉其木牙帶五千軍馬，護送王公及貴人們向休屠王所部撤退，其餘的跟我來！”
紮布率先催馬入陣，軍士也不怠慢，騎馬揚刀狙擊漢軍。右大都尉其木牙所部護送衣衫不整的貴人、王公及匈奴大臣們，沿著焉支山向西的起伏山崗，一路向西奔逃。
還有些閼氏，舍不得自己絹絲和首飾，仍在搜尋包裹，士兵們一把奪過，將大單於的閼氏及美妾們扛起來，或一把抓起，橫夾腋下快步出門，將他們放在馬背上，向著西邊疾馳。
霍去病一手持長矛，一手揮刀，在匈奴陣中，砍殺不止，慘叫之聲此起彼伏。紮布見漢軍人多，來勢凶猛。打了一個呼哨，兵士們知是死戰之意。個個揮了長刀，與潮水一樣奔襲而來的漢軍殺作一團。一時間，風中盡是金鐵交鳴之聲，兩國死難軍士不計其數。
紮布殺得性起，長刀猶如風車，眨眼間，已將數百名漢騎兵斬於馬下。後麵的軍士見主將奮勇作戰，不計生死，也都精神抖擻，與霍去病之軍刀來槍往，殺作一團。
霍去病見匈奴軍中一員大將驍勇善戰，斬殺漢軍無數。便催了戰馬，舉著長矛，一邊砍殺迎麵而來的匈奴軍士，一邊向紮布疾衝而去。
紮布殺得正酣，忽然見一漢將迎麵而來，猛拉馬頭，衝下山崗，駿馬四蹄飛騰，又從溝底衝到另一麵山坡。紮布口銜長刀，抽了硬弓長箭，迅速向霍去病射去。霍去病正盯著紮布，砍殺擋路的匈奴軍士，見紮布引弓發箭，便低了身子，用長劍擊打了一下馬臀，向紮布疾衝而去。
紮布見一箭落空，又發出一箭，呼嘯的箭矢在喊殺的戰場，幾乎沒有一絲聲音。霍去病剛剛砍殺一名匈奴騎兵，忽見一支飛箭射來，猛然揮劍，箭矢落地，霍去病的長劍也斷成了兩截。紮布正要再次引弓再射，忽然有數個漢騎兵，催著戰馬，揮著長矛，從側麵殺來。紮布收起長弓，大喊一聲，右手揮刀，將一名漢軍斬於馬下。
霍去病躲過紮布兩箭，挺著長矛，朝著紮布咽喉刺去，紮布低頭，長刀直削霍去病手臂。霍去病撤回長矛，用槍杆擋住紮布長刀。紮布大吼一聲，又揮刀砍霍去病馬頭。霍去病猛拉馬韁，戰馬雖然躲過一劫，卻沒了一隻耳朵。戰馬疼痛難耐，忽然一聲嘶鳴，調轉頭去，朝著相反方向奔騰而去。
紮布見霍去病的戰馬受驚，正要喘一口氣，一名漢軍挺著長矛，朝紮布麵門刺來，紮布一閃身，順勢抓住槍頭，一用力，就把漢軍連人帶槍拉了過來，一手持刀順勢一砍，那名漢軍便沒了腦袋。
漢軍層出不窮，匈奴所部人馬死傷無計，紮布料知此戰必敗，又見其木牙護送著貴人、王公及單於閼氏子女安全撤離，便打了一個呼哨，正在激戰的匈奴騎兵聽了，尋機抽身，向戰圈外衝去。
紮布率先跑到西邊一座山嶺上，又打了一個呼哨，匈奴士兵知是撤退之意，舍了漢軍，向西邊突圍。成功突圍一個，就打一個呼哨。霍去病大喝一聲，催馬追殺而去。