昆明作為中國共產黨的根據地，常常遭到日軍航空軍的轟炸，為了躲避日軍的空襲，學校曾經有過搬遷的意思，但最終還是留在了宜良狗街。1941年，日本海軍偷襲美國太平洋艦隊，挑起了太平洋戰爭，緊跟著日本南方軍隊在日本海軍的支持下，橫掃太平洋，馬來西亞很快被日軍占據。吳孟超家在馬來西亞，戰爭讓一家人失去了經濟來源，吳孟超隻得每天早晨很早起來賣報，那段日子是吳孟超一生中最為困苦的時期，他賣一個早上的報紙，隻能換得一塊洋芋粑粑。太平洋事變之後，日軍侵占了香港，國民政府四大家族中的孔祥熙壟斷了中國航天公司，他將自己在香港的私人財物送往重慶，停止了載客，致使中國西南聯大師生，以及很多著名文人無法及時從香港撤離。
不久，重慶《大公報》將此事披露。國民政府的腐敗行徑讓西南聯大師生極為憤慨，1942年1月7日，西南聯大學生發起“愛國討孔”的示威遊行，一時間，整個西南地區抗議孔祥熙的聲音不止。同濟附中也參與了西南聯大的示威行動，身為班長的吳孟超，也帶著全班同學上街抗議。蔣介石在重慶得知此事後，大為震怒，他命令雲南的龍雲“負責取締，嚴予禁止”。當時的昆明城牆上士兵林立，四處架起了機關槍。但因為龍雲同蔣介石的中央政府有嫌隙，他對蔣介石的命令“陽奉陰違”、“出工不出力”，最終在鎮壓學生運動時，“雷聲大雨點小”，以“等因奉此”應付交差。
隨著戰火的擴大和綿延，日軍加大了對中國雲南昆明的空襲力度，吳孟超見識到了戰爭的殘酷性。當時，同學們常常在上課時聽到空襲警報，很多來不及躲避的學生被炸死。那段時間，進防空洞成了家常便飯。在這種情形下，同濟附屬中學終於遷到較為安全的小李莊。1943年，吳孟超得償所願，進入了同濟大學。當時的同濟大學是全中國辦學條件最好的醫科大學之一，在這裏，唐開元、金問淇、宋明通、王寶楹、陶桓樂、李寶實等教授都在，吳孟超被他們那種在國難當頭的時刻還保持的科學精神和教學育人的精神感動，他立誌要成為和老師們一樣有用的人。
1945年8月15日，侵華日軍無條件投降，曆經八年抗戰之後，中華民族解放，終於迎來勝利，這意味著中華民族將浴火重生，結束了百年來的屈辱。學生們欣喜無比，他們上街狂歡，慶祝戰爭的勝利。
不鳴則已，一鳴驚人
抗戰勝利後，中國沒有多少時間可以喘息，立馬陷入了內戰。1949年，中國共產黨建立了中華人民共和國，各個產業百廢待興。
當時，吳孟超正在第二軍醫大學任校長，在吳孟超的要求下，第二軍醫大附屬的長海醫院建立了研究小組，開始了對肝膽外科的研究工作。肝膽外科研究基礎是肝髒的結構和血管的動態，然而，研究小組成立一段時間後，沒有半點的進展。就在急得團團轉的時候，1952年，中國運動員在第25屆世界乒乓球錦標賽上奪得冠軍，這個消息讓中國人大為振奮。這個消息也讓吳孟超意外地激發了研究突破的靈感。
他猜想，小小的乒乓球是什麼做的呢？於是他將買來的乒乓球剪成碎片後放入裝有丙酮液的瓶子裏，等著小球溶解。第二日，丙酮液變成一種膠狀物，吳孟超將之放在桌麵上，不一會兒便凝成固態。之後，吳孟超的研究小組從乒乓球廠買來了賽璐珞，在裏麵加入紅、藍、白、黃幾種不同顏色的色料，再分別從肝動脈、肝靜脈、門靜脈和膽管注入，充滿肝髒內部的每一處粗細血管。待其凝固後，再用鹽酸腐蝕肝表麵組織，最後用刻刀一點點鏤空，剔除幹淨。就這樣，肝髒血管構架清楚地呈現出來了。他們終於取得了重大的研究成果--我國第一具結構完整的人體肝髒血管模型終於灌注成功。至1959年底，他們共製作肝髒標本108個、肝髒固定標本60個。通過製作標本，吳孟超信心十足，他堅信中國對肝膽外科的研究會走在世界領先的行列。