1921年，毛澤東在湖南長沙創建了湖南自修大學；年底，何叔衡出任船山學社社長，毛澤東邀請周穀城到自修大學和船山學社任教。在這期間，周穀城試著將教學與學術研究相結合，從此開始了一生的著作。1923年，年僅25歲的周穀城便出版了第一本著作《實用主義論理學》。1924年，又出版了《生活係統》一書，全麵地敘述了周穀城自己構建的學術思想體係。
愛國民主運動
1924年，國民黨做出“聯俄、聯共、扶助農工”的決定，這標誌著第一次國共合作即將來臨，中國將掀起轟轟烈烈的國民革命運動。
周穀城受到毛澤東的影響，在此次大革命期間，他參加了農民運動，擔任湖南省農協會顧問兼農民運動講習師。周穀城對農村進行考察後，發表了《論租穀》、《農村社會新論》等文章。周穀城用“剩餘價值”理論分析出農村中階級剝削的現象，這在當時產生了很大的影響。
1927年，蔣介石發動“四一二”反革命政變，國民革命運動失敗。毛澤東到武漢參加會議，之後發動了“秋收起義”。周穀城到了上海，以撰稿和翻譯作為謀生手段，並在這期間寫下了多篇論文，先後出版了《農村社會新論》和《中國教育小史》等著作。1930年到1933年，周穀城任中山大學教授，同時兼社會學係主任，期間寫下了很多關於中國社會狀況的著作，諸如《中國社會之結構》、《中國社會之變化》、《中國社會之現狀》等。1933年後的九年中，周穀城一直在暨南大學任教，在這當中撰寫了《中國通史》一書。
1936年，中國工農紅軍勝利完成了史無前例的長征，到了陝北地區，創建了陝甘寧根據地。此時，中國在日本帝國主義的侵略下，正處於亡國滅種的時刻，蔣介石政府不顧“停止內戰，一致抗日”的呼聲，調集大量的軍隊要剿滅共產黨。在此情形下，毛澤東寫信給周穀城，請求他聯合一些國民黨政權內的中樞人物和一些社會名流、學者，集中起來，呼籲停止內戰。周穀城接到毛澤東的書信後，表示讚成，之後積極參加抗日救國的宣傳工作。
抗日戰爭爆發後，周穀城創辦科學講習所，向淪陷區內的青年學生們宣傳愛國主義思想。他的舉動被日本當局記恨，於是派遣特務監視他。中共地下黨通過地下交通站將周穀城從淪陷區救出，在奔赴中國共產集中營的時候，周穀城在杭州被日本當局逮捕，拘禁了37天。最後，在中國共產黨的積極營救下，周穀城被保釋出來，後來去了重慶。
1942年秋，周穀城在朋友的介紹下，進入西遷到重慶的複旦大學任教。至此，周穀城與複旦大學結下了不解之緣，在之後的半個世紀當中，周穀城一直在複旦大學，並擔任曆史係主任、教務長等職位。在複旦大學任教期間，周穀城積極參加愛國民主運動，發表了大量有關政治的文章，如《論中國之現代化》、《論民主趨勢之不可抗拒》、《徹底肅清封建勢力》等。
抗日戰爭勝利後，複旦大學遷回上海，但國民黨和共產黨之間發生內戰，並且一觸即發。在這樣的情況下，周穀城與中國著名教育家陶行知，發表了擁護中國共產黨建立聯合政府的共同宣言，以及反蔣介石宣言。