根據對大量情報的分析，尼米茲判斷中途島將成為日軍的作戰目標，決心適時組織反擊作戰。他將僅有的2艘航空母艦“企業號”和“大黃蜂號”從南太平洋調往夏威夷，編組兩支特混艦隊，開往中途島東北200海裏處隱蔽待機（後來緊急修複的“約克城號”航空母艦亦趕來參戰）；向中途島增派B-17“空中堡壘”轟炸機、B-25轟炸機、俯衝轟炸機和戰鬥機；將潛艇全部部署在中途島西北海域，於5月14日命令太平洋艦隊進入全麵戰備狀態。5月25日，情報機構甚至破譯了日本聯合艦隊的作戰計劃。尼米茲命令加強空中搜索，力爭先機製敵。6月4日，美機先發現日本艦隊，開始交戰。日本參戰部隊有機動艦隊、主力艦隊、中途島攻擊艦隊、北方艦隊和先遣艦隊，擁有各種戰艦約160艘；美國參戰部隊為航空母艦攻擊艦隊，下轄第16特混艦隊、第17特混艦隊和第11特混艦隊，擁有各種戰艦約50艘，力量對比處於劣勢。日機轟炸中途島使美軍遭受重大損失，美機則擊沉日本2艘航空母艦。6月5日，中途島海戰結束。美國損失“約克敦號”航空母艦、l艘驅逐艦、150架飛機和307名官兵；日本損失4艘航空母艦、1艘重巡洋艦、322架飛機和3500名官兵，1艘戰列艦和2艘驅逐艦受創。尼米茲情不自禁地宣稱：“先生們，今日已報珍珠港之仇！”
“瞭望塔”作戰計劃
尼米茲和金決定實施以攻占瓜達卡納爾島和圖拉吉島為目標的“瞭望塔”作戰計劃，通稱瓜達卡納爾戰役。1942年8月7日，美國海軍陸戰隊在圖拉古島和瓜達卡納爾島的登陸作戰獲得成功，但掩護登陸的特混艦隊在日本海軍的攻擊下被迫撤離。在隨後的薩沃島作戰中，美國海軍失利，損失4艘巡洋艦和1000餘名水兵。為了收複瓜達卡納爾島，日軍動用人稱“東京快車”的驅逐艦運送陸軍增援部隊。該島美軍則固守待援。8月24日至25日，東所羅門群島作戰展開，美國艦載機擊沉日本“龍驤號”航空母艦，日本艦載機則重創美國“企業號”航空母艦和1艘驅逐艦。10月8日，尼米茲任命哈爾西接替戈姆利任南太平洋戰區最高司令以改善戰場指揮。10月26日，兩方在聖克魯斯島海域交戰，美國損失“大黃蜂號”航空母艦和74架飛機，日本僅有2艘航空母艦略受創傷、損失100架飛機，美國再次遭到戰術性失利。瓜達卡納爾島爭奪戰更趨激烈。11月12日晚至13日，瓜達卡納爾島海域發生巡洋艦大戰，美國損失近1000名官兵和2艘巡洋艦，另有2艘巡洋艦受創，日本損失1艘巡洋艦。14日，美國海軍向日本運輸艦隊發起反擊。15日，瓜達卡納爾島海域發生戰列艦交戰，日本損失2艘戰列艦、l艘重型巡洋艦、3艘驅逐艦、11艘運輸艦和幾十架飛機，聯合艦隊再也不能以如此沉重的代價去支援陸軍的作戰行動了。1943年2月，瓜達卡納爾島日軍被迫撤離。瓜達卡納爾戰役的勝利，標誌著盟軍在太平洋戰場開始由戰略防禦態勢轉為戰略進攻態勢。但是，在1943年6月以前，日本聯合艦隊仍占據力量優勢，擁有10艘航空母艦（艦載機480架）、9艘戰列艦、30艘巡洋艦、98艘驅逐艦，但艦載機飛行員傷亡過多；美國太平洋艦隊僅有3艘航空母艦（艦載機217架）、6艘戰列艦和25艘巡洋艦。
1943年5月，盟軍決定沿中太平洋和西南太平洋兩條路線向日軍進攻，中太平洋作戰由尼米茲指揮，西南太平洋作戰由麥克阿瑟指揮，以逐島進攻為基本戰略。11月20日，尼米茲下令發起吉爾伯特群島戰役。由於美軍炮火準備時間太短和日軍防禦工事極為堅固，美軍耗時3天、犧牲1300人才攻占塔拉瓦島。有鑒於此，尼米茲決定改逐島作戰方針為越島作戰方針，即對某些島嶼圍而不打（使之困死），越過這些島嶼而進攻關鍵性島嶼。是年年底，太平洋戰場的戰略主動權完全轉歸盟軍。
尼米茲將下一個作戰目標指向馬紹爾群島的心髒。作戰始於1943年12月31日。此役注意足夠的炮火準備，並一再運用奪取日軍機場而壓製周圍地區的戰術，戰役於次年2月結束。此後，尼米茲決定不對5萬日軍堅固設防的特魯克群島發起突擊而先用航空母艦艦載機實施猛烈轟擊，然後繞過該島前進。接著，尼米茲鋒芒直指馬裏亞納群島。1944年3月，美軍炮擊帕勞群島，6月15日，開始在塞班島登陸。日本聯合艦隊趕來對陣，損失3艘航空母艦和315架飛機。7月9日。美軍以傷亡1.65萬的代價攻陷塞班島，殲敵約3萬。