建安二十五年（220年）冬，曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年（221年）四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。陸遜主張延納剛剛返回荊州的士人，以擴大孫吳政權的影響，孫權采用了他的意見。
火燒連營
荊州戰後，劉備一直耿耿於懷，他不聽趙雲等人的勸阻，準備親自領兵伐吳，再奪荊州。孫權懾於曹魏大兵壓境，派人向劉備求和，吳南郡太守諸葛瑾也寫信給劉備，勸他捐棄前嫌，共禦曹軍。但劉備報仇心切，都斷然加以拒絕，於是，吳、蜀之間爆發了一場更大規模的戰爭——曆史上有名的彝陵之戰。
這年（221年）七月，劉備率領大軍浩浩蕩蕩出三峽，蜀軍前鋒吳班、馮習首先攻下巫縣，緊接著四萬蜀軍長驅直下，占領秭歸。孫權隻得命將出師，迎戰蜀軍，他拜陸遜為大都督，統率將軍朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部五萬餘人禦敵。吳黃武元年（222年）一月，劉備到達秭歸，命令吳班、陳式的水軍沿長江東下，封鎖彝陵一帶沿江兩岸。然後，劉備率領各路大軍攀山越嶺深入到猇亭，武陵地區的蠻夷等少數民族受到劉備使者的鼓動，也派兵參戰。蜀軍進展神速，聲勢浩大，從巫峽到彝陵的長江沿岸，軍營連成一片，綿延七百多裏。整個形勢對吳軍十分不利，吳軍統帥陸遜麵臨著嚴重的考驗。
陸遜實行戰略退卻，退守彝陵。他按兵不動，避開蜀軍的銳氣，不與蜀軍決戰，而冷靜地等待戰機。一些吳軍將領沉不住氣了，紛紛要求出兵，給蜀軍一個迎頭痛擊，陸遜耐心地對他們說：“劉備舉兵東下，銳氣正盛，現在又居高臨下，占據險要地形。我們一時難以攻下；縱然攻下了，也難以全殲敵人。可是如果我們出師不利，就會影響全局，這決不是小事。目前我們隻能激勵將士，廣施方略，靜觀其變。蜀軍駐屯在群山之間，兵力不易展開，時間一長，自當疲憊不堪，等到那個時候，我們就可以抓住它的弱點製服它。”諸將並不服氣，以為他畏懼敵人，心中都憤憤不平。
這時，蜀軍在猇亭以南的夷道包圍了孫桓。孫桓乃是孫權的侄兒，他派人向陸遜求救，陸遜說：“不能派兵。”諸將說：“安東將軍是公族，現在被蜀軍包圍，非常危險，為什麼不發兵救授？”陸遜回答說：“安東將軍得到士兵擁護，城池堅固，糧食充足，不必為他擔憂。等到我的計劃實現了，我就是不救他，圍兵自然也會解除的。”
陸遜部下的將領，有的是孫策的舊將，久經沙場，資格很老；有的是王公貴戚，地位很高。他們都很傲慢，不肯接受陸遜的節製。大敵當前，這種傾向如果不能及時糾正，後果將不堪設想。陸遜召集諸將，手按著劍對他們說：“劉備聞名天下，曹操尚且顧忌他。現在他就在我們麵前，確實是我們的勁敵。諸位都受到國家重用，理應同心協力，共同抗敵。我雖然是一介書生，但受命為全軍統帥，主上所以讓大家聽從我的指揮，是因為我多少還有可取之處，能夠忍辱負重。你們都履行自己的職責，不得違抗命令，軍法無情，不可冒犯！”有一次，劉備派將領吳班帶著幾千名士兵在吳軍陣地前麵的平地上安營紮寨，向吳軍挑戰。吳軍將領按捺不住，主張出擊，陸遜非常沉著，他分析說：“其中必然有詐，等著瞧吧！”果然不出陸遜所料，劉備確實預先在山穀中埋伏了八千精兵，隻要陸遜出擊，伏兵就會突然包圍過來。劉備見吳軍沒有上當，才把伏兵從山穀中撤出，這時，陸遜對諸將說：“我所以不同意大家出擊吳班，是料到敵人一定有陰謀。”諸將稍稍心服。
時間一個月、一個月過去了，吳軍始終堅守陣地，拒不應戰；蜀軍無計可施，思想上漸漸鬆懈了。閏五月，陸遜決定反攻，他上書孫權說：“彝陵是要害之地，國家的西部門戶，既容易攻占，也容易失守。丟掉彝陵不隻是丟掉一個郡，整個荊州都將岌岌可危，所以我與劉備爭奪彝陵，一定要取得勝利。我起初擔心劉備水陸並進，而現在他放棄水軍，隻用步兵，處處結營。據我的觀察，他的部署今後也不會出現什麼變化，因此至尊可以高枕無憂，不必掛念了。”
當陸遜下令發起進攻時，諸將疑慮重重，紛紛說：“攻擊劉備應當趁蜀軍立足不穩的時候，現在他們已經深入五、六百裏，雙方已經相持七、八個月，他們所占據的戰略要地都加兵固守了。這個時候再去攻打，一定沒有好結果。”陸遜反駁說：“劉備是個狡猾的敵人，見多識廣，經驗豐富。當他的軍隊剛剛集結的時候，他對各方麵都考慮得很周密細致，那時我們不能與他硬拚。現在他們駐紮時間長了，沒有找到進攻的機會，士卒疲乏，鬥誌消沉，又無計可施，這個時候正是我們殲敵的大好時機。”
陸遜十分謹慎，決戰之前，他派出一支小部隊先作試探性的進攻，攻打蜀軍的一個營寨，結果失利了。原來持反對意見的將領說起風涼話：“這是讓士兵去送死呢！”陸遜卻說：“我已經找到破敵之法了。”此時正值盛夏，蜀軍營寨多用木柵構築，而且地處峽穀，草木叢生，利於火攻。陸遜命令士兵人人帶上一把茅草，順風點火。於是，吳軍將士衝入蜀軍陣地，放起火來，頓時火勢熊熊，蜀軍營帳化成一片火海。在蜀軍混亂中，陸遜命昭武將軍朱然率五千人馬突破蜀軍前鋒，與偏將軍韓當的部隊共同攻占涿鄉（今湖北宜昌西），切斷蜀軍的退路。接著，陸遜又命振威將軍潘璋攻擊蜀護軍馮習等，他自己則親率吳軍主力，在猇亭向蜀軍主力發起進攻。蜀軍前鋒潰敗以後，士氣一落千丈。不久，蜀將張南、馮習戰死，杜路、劉寧走投無路，被迫投降。蜀侍中馬良和少數族首領沙摩柯部也被殲滅。
蜀軍的四十餘座營寨都不複存在了。劉備隻好收拾殘部，退守彝陵西北的馬鞍山。這一仗，蜀軍所有的舟船、器械、輜重全都被吳軍繳獲。陸遜又乘勝指揮吳軍從四麵進逼馬鞍山，消滅蜀軍萬餘人。劉備在夜色掩護下帶著少數兵將拚死突圍，幸虧驛卒焚燒鎧甲，堵塞吳軍追路，才逃回了白帝城（今四川奉節東）。他又慚愧又憤恨地說：“我竟然被陸遜所欺辱，豈不是天意嗎！”
彝陵之戰充分顯示了陸遜卓越高超的軍事才能，他審時度勢，指揮吳軍撤退誘敵，以逸待勞，集中兵力，造成有利態勢；他謹慎選擇時機，該停則停，該打則打，堅決果斷，終於一舉殲滅蜀軍主力，解除了來自西麵的威脅。因此，他被孫權拔擢為輔國將軍，領荊州牧，改封江陵侯。
劉備敗逃後，徐盛、潘璋等將領主張繼續追擊蜀軍，擒拿劉備。陸遜畢竟是一位有戰略眼光，全局在胸的名將，他不忘魏軍陳兵邊界，蠢蠢欲動，故決計退兵。九月，魏軍果然大出，孫吳三處受敵，但因早有準備，所以魏軍毫無所獲。
不久，劉備病死，蜀丞相諸葛亮輔佐劉禪。此後，諸葛亮與孫權連和，恢複了吳蜀聯盟。駐守江陵的陸遜，經常代表孫權與蜀國互通信息。他的府中，有一枚孫權的印章，孫權寫信給劉禪、諸葛亮，常先交陸遜過目，不妥之處，陸遜即加修改，再重新封好，加蓋孫權的印章。
飲恨而終
陸遜的政治地位不斷上升。黃武七年（228年），他被授予假黃鉞、大都督，作為元帥指揮九萬大軍迎擊魏大司馬、揚州都督曹休，斬獲萬餘人、牛馬騾驢車乘萬餘輛和無數軍資器械。黃龍元年（229年），孫權稱帝，他官拜上大將軍、右都護。孫權東巡建業，征陸遜赴武昌輔太子，並任荊州牧及掌豫章、廬陵、鄱陽三郡事。赤烏七年（244年），陸遜繼顧雍之後任丞相。孫權在所發布的任命詔書中說：“惟君天資聰叡，明德顯融，統任上將，匡國弭難。夫有超世之功者，必應光大之寵；懷文武之才者，必荷社稷之重。昔伊尹隆湯，呂尚翼周，內外之任，君實兼之。今以君為丞相，使使持節、守太常傅常授印綬。君其茂昭明德，修乃懿織，敬服王命，綏靖四方。於乎！總司三事，以訓群僚，可不敬與，君其勉之！其州牧、都護、領武昌事如故。”
陸遜曾經建議擴大軍屯，增廣諸將屯田麵積，以彌補糧食不足，甚得孫權的讚賞。他主張實行德政，緩刑罰，寬賦調。孫權寫信對他說：“設立法令，是要遏惡防邪，儆戒未犯的人，沒有刑罰以威懾小人哪能成呢！這是先令後誅，使人免於犯法。”孫權還令抄寫法律條文送陸遜征求意見。但終因孫吳的法律比較嚴酷，後來陸遜又上疏說：“臣以為法律嚴峻，而下麵犯法的人仍很多。近年以來將吏獲罪者，雖然因為不慎，可加以責罰，但天下尚未統一，我們正在圖謀進取，故小過應該寬恕，以穩定下屬的情緒。尤其目前軍政事務繁多，用人要以才能為先，隻要不是不可救藥和不能容忍的，都請給予重用，發揮他們的才幹。”