英年早逝
曹操的勢力北退後，劉備乘勢占據武陵、長沙、桂陽、零陵四郡。他自號左將軍、領荊州牧，設大營於油江口，易其名為公安。劉備為鞏固同江東的聯盟，冒險東去迎娶孫權的妹妹，並向孫權提出借南郡的要求。在借與不借南郡的問題上，江東政權的內部存在分歧。周瑜不但不同意魯肅借南郡與劉備的意見，而且主張把劉備軟禁在江東不放。建安十五年（210年），他上書給孫權說，劉備是個心懷大誌的人，手下又有關羽、張飛這樣的名將輔佐，絕不會久屈人下。周瑜認為，應把劉備弄到吳郡，廣築宮室，多置美女，用腐化的生活消磨他的意誌。把關、張兩人，瓦解分散，各置一方。然後派出與自己能力相當的人去攻打他們，事情就可以解決了。相反，割借劉備土地，再放任三個人聚在一起，這好像蛟龍得到了雲雨，他們怎麼會甘當池中之物。孫權考慮到曹操的威脅仍然嚴重存在，江東需要孫劉聯盟，況且劉備也不是美女珍玩就能上鉤的人，所以沒有聽取周瑜的建議。劉備返回公安，聽說此事，心有餘悸地說，我險些死在周瑜的手裏。
建安十五年十二月，周瑜去京口（今江蘇鎮江）麵見孫權，提出奪取益州的計劃。益州在荊州的上遊，相當於今四川省地區。這裏形勢險塞，易守難攻，沃野千裏，稻香魚肥，素有天府之國的稱號。割據益州的劉璋暗弱無能，內部矛盾重重。占據漢中一帶的張魯又屢次與劉璋發生戰爭。周瑜以為，曹操受到重大挫折後尚未複原，又有心腹之患，不敢輕易舉兵南下。益州局勢不穩，正好乘隙而攻。占據益州後進而消滅張魯，再與反曹的馬超結盟，這樣就形成了反曹的包圍圈。周瑜答應奪取益州後，他還鎮襄陽（今湖北襄樊）對抗曹操。他樂觀地說，如果這個計劃能夠實現，消滅曹操，統一北方是可以辦到的。在征得孫權同意之後，周瑜立即啟程返回江陵，作攻取益州的軍事準備。但是，周瑜走到巴陵的時候，突然身染重病，不幸去世。臨終前，他上書孫權，推薦魯肅接替自己的職務。周瑜語重情長地勸誡孫權“先慮未然，然後康樂”，除要防備北方的曹操，還要警惕占據荊州的劉備。
這一年，周瑜35歲。
孫權對於周瑜的病逝，悲痛萬分。他流著眼淚說，周瑜有幫助我奪取天下的才能，現在突然病死，讓我依靠誰呀？他親自穿上素服主持喪禮，進行哀悼，並動身到蕪湖迎回周瑜的棺槨。後來，孫權經常與別人追憶周瑜的功績，稱讚“公瑾雄烈，膽略兼人”，“昔走曹操，拓有荊州，皆是公瑾，常不忘之”。還說在“腹心舊勳”之中隻有周瑜的主張常常和他一致，對江東政權的功績任何人也無法同周瑜相比。
孫權高度評價周瑜，除表彰他為建立江東政權所立的汗馬功勞之外，還有感念周瑜對孫氏兄弟耿耿忠心的成分。孫權繼位之初，年輕無威，臣下對他不大恭敬。功勳顯赫、把握重兵的周瑜極力樹立孫權的威信。他反複對同僚宣傳孫權能“親賢貴士，納奇錄異”（《三國誌·吳書·魯肅傳》），是個可以成就大事業的人，並帶頭像對待孫策一樣地尊重孫權，忠誠地履行臣下的禮節和職責。赤壁戰前，曹操欣賞周瑜的才幹，曾秘密地派遣著名的說客蔣幹去勸降。周瑜知道蔣幹的來意後，請他參觀大營，行視倉庫中的糧儲軍備，又在酒宴上擺下服佩珍玩。然後他對蔣幹說，大丈夫一世，為的是能遇上個知己的君主。我與主公從外人看是君臣關係，實際上我們親如骨肉。這種言聽計從、禍福與共的情份，就是像蘇秦、張儀這樣的古代辯士複生，也不能把我說動，何況你蔣幹呢？對於孫權的命令，周瑜堅決執行，從不打任何折扣。他反對借地給劉備，但是孫權一旦作出決定，他馬上給劉備讓出了長江以南的南郡土地。
周瑜為人豁達，從不忌賢妒能。他注意發現和提攜有真正才能的人，經他薦舉的如魯肅、甘寧這樣的政治、軍事人才就有很多人。程普早年追隨孫堅，是江東政權的元勳，曾看不起周瑜，多次欺辱他。周瑜處處謙讓，從不和他計較。周瑜的寬忍，終於使程普大受感動。老人越來越欽佩周瑜，遂成忘年之交。程普心悅誠服對人講，和周公瑾來往，好像在飲美酒，不知不覺就讓人醉了。
周瑜精通音樂。酒宴之中，雖然喝了許多酒，但隻要樂隊演奏有誤，他立刻便能察覺。隻要聽到，還一定要回過頭來看一看出毛病的人。因周瑜這一習慣，形成了一句俗諺：“曲有誤，周郎顧。”
建安四年（199年），周瑜跟隨孫策攻破皖城，與皖城喬公相識。24歲的周瑜迎娶喬公小女為妻，是為小喬。周瑜有兩男一女。女兒被孫權聘為太子孫登之妃。長子周循娶公主，官任騎都督，早死。次子周胤初拜興業都督，後改封都鄉侯。
魯肅魯子敬
魯肅（172年～217年），字子敬。臨淮東城（今安徽定遠）人。東吳著名的政治家、軍事家和外交家。他不但治軍有方，名聞遐邇，而且慮深思遠，見解超人。
結交周瑜
魯肅生於漢靈帝建寧五年（172年）。由於祖輩無人出仕為官，魯肅的家庭雖然資財豐足，但並不屬於士族階層，隻是那種在地方上有些勢力的豪族。
在魯肅降生不久，父親去世了。魯肅靠祖母撫養長大，這樣的生活經曆培養了他的自治能力。青少年時期的魯肅，心懷開闊，善於思考，具備一定的政治眼光。早在董卓之亂前，魯肅就看到東漢帝國內部蘊藏著嚴重的危機，預感天下將要大亂。為了在變動中能夠有所作為，魯肅努力習武，他的劍法和騎術都很出色。他不再花精力去治理家業，卻把許多土地賣掉，用這些錢財賑濟宗族鄉親和結交一些誌同道合的朋友。逐漸地，魯肅在家鄉有了較大的威望和號召力。他召募不少青壯年作為部曲家兵，並常常以射獵的名義，到離東城不遠的南山講武習兵，訓練他們的戰鬥能力。
漢獻帝建安三年（198年），占據揚州地區（今長江下遊和淮河之間）的袁術為加強對自己轄區的控製，極力收買地方勢力。26歲的魯肅被袁術委任為東城長。也是在這一年，魯肅結識了在居巢為長的周瑜。
魯肅和周瑜的相識，是從周瑜向他借糧開始的。漢末軍閥混戰時期，農業生產遭到很大的破壞，糧食緊張成為十分突出的問題。靠和平方式向別人借糧一般很難達到目的。但魯肅對於周瑜的借糧，卻毫不猶豫。他將自己儲糧的一半——整整一囷三千斛大米，全數送給周瑜。魯肅的慷慨相助，使周瑜非常感動。通過接觸，他了解到魯肅是個了不起的人才，遂與魯肅結成摯友。後來，他們這種親密的關係從未間斷過。
周瑜勸說魯肅和他一起脫離袁術，改投孫策。周瑜雖說是袁術的部屬，但對他已喪失信心，認為袁術成就不了大的事業。所以，他堅決拒絕袁術要他擔任將軍的任命，主動到居巢為長。周瑜企圖從居巢順路東進，去找正在江東開疆拓地的舊友孫策。
魯肅經過一番思量，同意和周瑜同行。為便於行動，他必須把部屬撤離東城，南就居巢。臨行前，他對宗親部曲動員說，現在朝廷已經癱瘓，到處兵荒馬亂。我們所處的淮泗地區是兵家必爭之地，住在這裏，人身安全很難保證。我聽說，江東地區沃野千裏，民富兵強，不知道你們肯不肯同我一起到那片樂土上去呢？經過他的勸說，大約有三百多人願去江東。出發時，魯肅命令老弱婦孺走在前麵。他親率部分強壯的男子負責斷後。按照漢代的法律，國家編戶沒有自由遷徙的權力，魯肅南下的行動是違法的。州裏負責巡邏的騎兵聞訊後，追趕上來阻止他們。魯肅一麵讓前麵的人放慢速度，一麵命令其他的人做好戰鬥準備。魯肅告誡追騎說，現在是亂世，群雄角逐，朝廷軟弱無力，有功者不會受獎，有過失的也沒人懲辦。你們為什麼要苦逼我們？說完之後，魯肅在路旁樹起一麵盾牌，一箭即將盾牌射穿。追騎們覺得魯肅的話有道理，又害怕動起手來，未必是魯肅的對手，於是便退走了。當年，魯肅隨從周瑜到達江東，定居在曲阿（今江蘇丹陽）。