分割荊州
到後來，孫權為了集中精力和劉備爭奪荊州，便和曹操講和了。曹操見無法取勝，也順水推舟表示同意。荊州原是為了聯合劉備抗曹暫時借給劉備的，後來孫權想和劉備聯合奪取巴蜀即現在四川一帶，但劉備想以後自己獨占，攔截孫權的軍隊不讓通過。劉備後來真的得到了益州，孫權氣憤不已。
孫權屢次索要荊州，劉備都借口不還，使雙方的矛盾激化。最後因為曹操進軍關中，威脅了劉備後方，劉備提出講和，孫權也因為兵力不足，結果雙方商議將荊州地區分割，南郡、武陵和零陵由劉備管轄，而長沙、江夏和桂陽劃歸江東。其實孫權並不滿足於此，他想以後借機再奪取整個荊州。魯肅也常勸說孫權要和荊州的守將關羽和好，以便共同抗曹。孫權於是提出和關於結成兒女親家，但關羽卻將求親的孫權使者大罵一頓，說自己的女兒絕不會嫁給孫權那窩囊廢一樣的兒子。這使孫權非常生氣，於是下決心奪回全部荊州。
開始，孫權怕自己的軍隊無法打敗關羽的守軍，一時沒有什麼良策。這時大將呂蒙獻出一計：“現在關羽正在圍攻襄樊，但他卻在荊州也保留了重兵把守，沒將軍隊全部調往襄樊，主要是為了防備我們偷襲。現在我先假裝有病請假回都城休養，關羽對此不會有懷疑的，因為他知道我平時就有病，回來時我再帶走一部分軍隊迷惑他。這樣，關羽必然會放鬆荊州的警惕性，然後肯定會將大部分軍隊調往襄樊去的。那我們便可以在夜間偷偷進軍，偷襲荊州必然成功，到那時荊州就會落入我們手中，關羽也能斬殺。”
呂蒙和孫權依照計策行事，等呂蒙回來後，孫權便派了一個無名的儒將陸遜去接替呂蒙的職位。這個陸遜也並非等閑之輩，以後就是他火燒了替關羽報仇、發兵來攻的劉備八百裏連營，最後使劉備連病帶氣死在了白帝城。陸遜到任之後，馬上給關羽寫了一封信，信中極力地吹捧關羽，說他神勇無敵，自己仰慕已久，請以後有機會多多指教。關羽見信後便信以為真，放鬆了警惕，就像呂蒙他們預料的那樣，將荊州的兵力大部分都調到襄樊助攻去了。
孫權得到信息之後馬上發兵，他讓呂蒙為先鋒沿江前進，趁黑夜俘虜了江邊的守軍，然後向荊州其他地區進軍，到了南郡時守城的糜芳很吃驚，沒想到江東的軍隊會來。因為原來就和驕橫的關羽有矛盾，加上兵力無法守城，糜芳便開城門投降了。呂蒙對關羽部下很照顧，沒有妄加殺戮。
關羽知道南郡失守後，連忙撤兵南下，然後派使者到南郡探聽消息。呂蒙熱情迎接，盛情款待使者，還讓他和關羽將領的家屬們見麵。呂蒙這一手軟的措施非常奏效：使者回去後，將領們聽說自己的家屬照顧得比原來還好，便沒有了收複南郡的士氣了。關羽見將士們毫無鬥誌，隻好到麥城（即現在湖北當陽東南）固守，孫權派人去勸降，關羽假裝投降，將旗幟和假人樹立在城牆上，自己趁夜突圍。將士們都各自逃命去了，跟隨他僅有十幾個親信。孫權最後還是將關羽父子抓獲，開始不想殺關羽，但眾人一致勸說，最後將關羽父子斬首，荊州到此全部奪回。後來人們便用"過五關、斬六將"來形容成就，而用"走麥城"形容一個人的失敗和挫折。
在孫權收回荊州的第二年曹操病死，兒子曹丕建立了魏國。孫權為了防備劉備報仇奪取荊州，便和魏國講和，還派使者代表他前去稱臣祝賀。曹丕也很高興，封孫權為吳王。這都是當時的互相利用的一種方式，等以後形勢發生了變化又會變成仇敵。
曹丕封孫權為吳王的消息傳到江東後，眾人議論紛紛，孫權很大度，說漢高祖劉邦就曾經接受了項羽的漢王封號，後來卻戰勝了項羽，建立了漢朝，現在我接受曹丕的封號也不過是暫時的。後來曹丕借故又向孫權索取象牙、翡翠等珍寶，孫權也認為很劃算，說這可以換來江東的平安。孫權的謙卑麻痹了曹丕，使他能夠集中力量來防備劉備。
後來，曹丕為了增強對江東的遙控，要求孫權將自己的兒子送到魏國都城做人質。孫權始終不肯，總是找借口推辭，最後曹丕以此為借口，說孫權心不誠，於是發兵攻打江東。孫權為了對抗曹丕，又派人向劉備請求和好，劉備此時也無法收回荊州，為了集中力量治理好後方，也同意了。
江東和魏國斷交，和劉備重新修好，這使曹丕很是惱火，親自率領軍隊討伐東吳。孫權采納了徐盛的計策，一夜之間在長江南岸用木樁和蘆葦造了無數的假城樓，連綿數百裏遠。第二天，曹丕一見，以為江東早有防備，隻得喪氣地退兵而去。
在公元229年，孫權趁魏國小皇帝在位、江東與劉備的蜀國關係較好的時機，稱帝建立了吳國，這就是曆史上所稱的三國時期的吳國大帝孫權。
孫權的晚年
孫權和文武大臣們的融洽關係在三國中是很有名的，有人誣告大臣諸葛瑾（諸葛亮的兄長）和蜀國私通情報，孫權不但不信，反而說自己和諸葛瑾是最要好的朋友，誰也不能離間他們。大將陸遜鎮守荊州時，孫權專門又刻了一枚自己的印信給他，讓他全麵負責和蜀國的交往。
在公元221年，江東的使者趙谘奉命出使魏國，曹丕問他孫權是個什麼樣的人，趙谘很自豪地回答說：“我主是個既聰慧又富有膽略的明君。”曹丕聽了很不高興，問趙谘為什麼這麼說。趙谘說：“我主從百姓中選拔任用魯肅，這是他的聰明之處。在士卒中提拔呂蒙做將軍，這是他的明智之處。俘獲了於禁但不殺戮，這是他的仁義寬厚。奪取荊州但兵不血刃，這是他的智慧過人之處。現在占據荊州、揚州和交州，虎居天下，這是他的強盛之處。不惜屈身向陛下稱臣，這是他的過人的謀略。”趙谘說得曹丕連連點頭。雖然趙谘作為使者，肯定會替自己的主子吹噓，但孫權確實也是個很出眾的三國人物，他能團結文武大臣開拓、保衛江東廣大的領地，就說明了趙谘所說並非全是吹噓。
對待文臣愛護有加，對待為國效命疆場的戰將更是照顧、愛惜。呂蒙得病時，孫權讓他住到了自己的內殿養病，然後以重金請來名醫給他醫治，孫權常去探望呂蒙，但又害怕打擾得呂蒙太累了，於是命人在牆上偷偷鑿了一個小窟窿來探視。看見呂蒙吃了點飯就非常高興，後來病重時孫權又到床前探望。孫權的良苦用心還是沒能挽留住呂蒙一命，這使孫權很長時間痛苦不已。將軍周泰多次舍生忘死地保護孫權，有一次為了救孫權，自己身上受了十二處傷。後來周泰統領的其他將領不服，孫權便設酒宴招待眾將，然後讓周泰當眾脫下外衣，讓周泰一一說出各個傷疤的來曆。使眾將對周泰心服口服，甘心聽從他的調遣。孫權確實向他的哥哥孫策所說的那樣知人善任，而且能團結眾人齊心協力，共同發展江東的勢力。孫權的領導才能和領導藝術很值得我們現在的領導者學習。
但是，到了晚年，孫權卻像很多的皇帝一樣昏庸起來。當時割據遼東的公孫淵派來使者向孫權稱臣，這時的孫權還沒有正式稱帝建立吳國，但是大臣們已經有人開始勸進，讓他做皇帝了。公孫淵的稱臣讓孫權非常高興，打算派使者去封公孫淵為燕王，還要派將領率兵一萬一同前去，文武大臣都極力勸止，說這是公孫淵背叛魏國之後受到了魏國壓力，想利用江東來對抗魏國。根本不用這麼興師動眾，隻派個使者去就行了。孫權不聽，還是派了使者和將領前去。張昭見孫權如此剛愎自用，一氣之下裝病在家。孫權也很生氣，讓人弄來土將張昭家的門堵住，張昭更幹脆，讓家人從裏邊也用土堵住，自己也不出門了。孫權還有一個故事：有一次他喝醉了酒，生了氣，要殺一個大臣，因為別人勸說而沒有殺成。等第二天大臣們說起此事，他竟什麼也不記得了。孫權非常懊悔，特別下了一道命令：以後他醉酒之後如果再要殺人，一律不準殺。