情況緊急，為了避免誤傷，“企業”號的戰鬥機引導官立即發出指令，要求所有偵察機都要讓開。
16時25分，在西北上空的一個戰鬥機小隊報告：“發現36架敵轟炸機。高度1.2萬米，在它們的上方還有許多飛機。”
美軍的戰鬥機引導官竭力想在日軍飛機展開和到達航空母艦上空之前，把日軍飛機擊落，但通信網絡仍舊阻塞，引導截擊的指令發不出去，急得他如同熱鍋上的螞蟻。
16時29分，日軍飛機距美航空母艦“企業”號不到250海裏，展開成幾個小群。由36架日軍俯衝轟炸機和12架魚雷機組成的第一攻擊波，在24架戰鬥機的掩護下，漸漸逼近美艦隊。
早已升空待命的美軍飛機一發現日機，立即迎了上去。雙方機群在濃密的雲層中擺開陣勢，一場殘酷的殊死空戰開始了。天空中充滿了空戰那種特有的尖利刺耳的喧囂聲。攻擊“龍驤”號後返航的美“無畏”式俯衝轟炸機和“複仇者”式魚雷機，也不失時機地趕來參加這場空中惡戰。美機勇敢地衝擊，打亂了日機隊形，但仍有幾十架日本俯衝轟炸機突破攔截網，直取航空母艦“企業”號。
情況萬分危急，“企業”號奮力反擊。艦麵發射的炮彈在空中紛紛開花，將雪白的雲朵染上一團團黑色的墨跡。
日軍飛機不顧傷亡，仍然冒死前衝，最終仍有20多架俯衝轟炸機接連突破了美軍火力防護網。16時41分，第一批進入目標的日機進行俯衝，在不到1500米的高度上投彈。
“企業”號大禍臨頭了。艦上的一名軍官感到大事不好，一時心急地用手槍朝著直衝下來的日軍轟炸機射擊，直到把子彈打光為止。“企業”號艦長戴維斯海軍上校拚命用大舵角急轉，規避炸彈。
至16時43分，“企業”號共中彈3顆。第一顆炸彈發出刺耳的尖叫，斜著落向甲板。這大概是一顆定時穿甲彈，當其穿過第一、第二層甲板時並未爆炸，當到達第三層甲板水手長艙旁時，轟然一聲發出驚天動地的巨響，艙裏的人當場死亡。一分鍾後，第二顆裝有瞬發雷管的炸彈，命中“企業”號艦尾升降機的右側。橙色的火花四濺，緊靠炸點的人頓時血肉橫飛。第三顆炸彈將起飛信號台炸掉，艦麵烈焰衝天。緊接著，一顆炸彈落到艦舷旁，掀起了巨大的水柱，濺落的海水幾乎一下子撲滅了前一顆炸彈引起的熊熊大火。
很快，“企業”號艦體就傾斜了，艦麵大火也相當猛烈，幸而艦上的消防人員幹得相當出色，不到一小時，“企業”號火勢被撲滅，航速開始恢複。“企業”號雖然身負重傷，但仍能撐轉船頭，迎風頂浪，接應返航的飛機。弗萊徹立即命令1艘巡洋艦和4艘驅逐艦為“企業”號護航，駛返珍珠港進行修理。
16時55分，美艦隊再次麵臨危險。日軍的18架轟炸機、9架魚雷機和3架戰鬥機組成的第二攻擊波，逐漸向弗萊徹逼近。豈料，當這些飛機飛抵美艦附近正欲投彈時，燃油卻不足了，於是被迫返航。美艦隊幸運地避免了一次致命打擊。
由於從“企業”號上起飛的美機沒有找到目標，日軍兩艘航空母艦安然無事。從“薩拉托加”號上起飛的魚雷機和轟炸機於戰鬥開始後發現了近藤率領的前衛群，但由於缺少攻擊力量，沒有給日軍艦隊造成大的損傷，隻擊傷了日本水上飛機母艦“千歲”號。
弗萊徹接收了出擊的飛機後，天色已黑，為避免夜戰，立刻率領艦隊向南撤退。
當晚24時，山本五十六下令撤出戰鬥。
這次戰役，日軍和美軍各有損傷，不分勝負。但從戰略上講，這次海上大戰粉碎了山本五十六妄圖孤注一擲、擊潰太平洋艦隊，迅速拿下瓜島機場的戰略企圖。正如一位日本軍官評論的那樣：
“我軍奪取瓜達卡納爾島的計劃不可避免地半途而廢了。海戰的結局進一步使瓜島之戰陷入了長期之爭的局麵，並為日本人最終在瓜島一敗塗地的結局埋下了種子。顯然，這決不是一場舉足輕重的戰鬥。”