德魯克聽說萊登收集激酶特異性抑製劑,馬上抓住了這個時機。他回憶說:“在念醫學院時我就被腫瘤學吸引,是因為讀了法伯關於氨基喋呤的原始論文,它對我產生了深刻影響。法伯那一代人,曾試圖憑經驗找出癌細胞,但因為缺乏對癌症機理的認識而失敗。法伯有正確的想法,但生不逢時。”
德魯克則在適當的時機有恰當的想法。這一次又是像斯拉蒙和烏爾裏希那樣,謎題的兩半拚湊在一起得出了結果。德魯克有一組由某個特定而異常活躍的激酶驅動的慢性粒細胞白血病患者;而萊登和馬特爾則合成了一係列激酶抑製劑,存儲在巴塞爾的汽巴-嘉基的冷凍庫中。德魯克推想在汽巴藏品中一定埋藏著他的靈藥——一種對Bcr-abl有特別親和力的激酶抑製劑。德魯克提出了一個雄心勃勃的合作計劃:由汽巴-嘉基和達納-法伯癌症研究所合作,在患者身上試用激酶抑製劑。這項協議沒能一拍即合,因為兩家機構在巴塞爾和波士頓的法律團隊無法達成一致。藥物能識別並結合特定的激酶,但科學家和律師卻不能相互合作讓患者獲得藥物。這個項目隻是產生了卷帙浩繁的法律備忘錄,然後就靜靜地被束之高閣。
然而德魯克堅持不懈。1993年,他離開波士頓,在波特蘭的俄勒岡衛生科學大學(OHSU)創立了自己的實驗室,終於擺脫了妨礙自己進行合作實驗的機構。他立即打電話給萊登,重建雙方關係。萊登告訴他,汽巴-嘉基小組已經合成了更多的抑製劑,並且發現了一種和Bcr-abl有高度結合力的分子,被稱為“CGP57148”。這次德魯克吸取了他在波士頓的教訓,不動聲色地走進了俄勒岡衛生科學大學的法律部,隻字不提這些化學品的潛力,看著律師心不在焉地在虛線上簽字。他回憶道:“大家都拿我開玩笑,沒有人真正想到這種藥物會奏效。”兩個星期後,他收到巴塞爾寄來的包裹,裏麵有供他在實驗室進行測試的激酶抑製劑。
與此同時,慢性粒細胞白血病的臨床世界正麵對著一次次的失望。CGP57148從巴塞爾的萊登實驗室穿越大西洋來到了俄勒岡德魯克的手中;而僅僅在這之前幾個月,也就是1992年10月,一群白血病專家抵達意大利古城博洛尼亞,參加一個關於慢性粒細胞白血病的國際會議。會議場地金碧輝煌,令人回味,維薩裏曾在這些方形院落和階梯教室裏傳經授藝,把蓋倫的癌症理論逐一攻破。但這次會議傳來的消息卻不令人歡欣鼓舞。1993年,對慢性粒細胞白血病的主要療法是異體骨髓移植,該療法是20世紀60年代由唐納爾·托馬斯在西雅圖創立的。異體骨髓移植到病人體內,雖然可能增加慢性粒細胞白血病患者的生存期,但通常收效甚微,需要大量的試驗才能檢測到這種收益。在博洛尼亞,就連移植醫師也憂心忡忡地承認其效果微乎其微。一項研究得出結論:“雖然擺脫白血病隻有依靠骨髓移植,但骨髓移植對整體生存的益處隻能在少數患者身上體現出來……要評估它對生存的影響,可能需要數以百計的病例和十年的時間。”
像許多白血病專家一樣,德魯克太熟悉這個令人沮喪的文獻了。“每個人都擺出說教的姿態一再地告訴我:癌症是複雜的,好像我說過它不複雜似的。”他知道越來越多的人相信慢性粒細胞白血病從本質上就是一種抗化療的疾病。雖然白血病是由單一的Bcr-abl基因易位引起的,但當它真正在人體內爆發的時候已經積累了許多額外的突變,製造出混亂的基因颶風,因此就連化療師最強大的武器——移植,也已無能為力。曾經極具煽動性的Bcr-abl激酶早已被更強大的突變驅動所淹沒。德魯克擔心,用激酶抑製劑控製疾病,恐怕就像點燃了森林大火之後,才想到吹滅引起火災的火柴一樣徒然。
1993年夏天,德魯克拿到了萊登的藥物,把它們加入盛在培養皿裏的白血病細胞中,期待著細微的反應帶來的心滿意足。出乎預料,細胞係很快地發生了回應。一夜之間,施過藥的慢性粒細胞白血病細胞都已經死亡,細胞培養瓶中漂滿了紛亂的白血病細胞殘骸。德魯克大感驚訝。他把白血病細胞植入小鼠,形成真正的活腫瘤,並且用這種藥治療小鼠。和第一次實驗效果相同,腫瘤在數天之內就消退了。這種回應還顯示出一個特征:正常的小鼠血細胞安然無恙。德魯克進行了第三個實驗。他從幾位慢性粒細胞白血病患者的身體內抽取了骨髓樣本,然後放入培養皿中並用CGP57148進行處理。結果骨髓中的白血病細胞立即死亡。在培養皿中剩餘的唯一細胞是正常的血細胞。他治愈了培養皿中的白血病!
德魯克在《自然醫學》雜誌(NatureMedicine)中描述了這一發現。這是一篇精練、有力的論文——隻有五個清晰、精心設計的實驗,直奔一個簡單的結論:“這種化合物對治療Bcr-abl陽性白血病,可能是奏效的。”德魯克是第一作者,萊登是資深作者,布奇丹格和齊默爾曼則是主要貢獻者。
德魯克期待著汽巴-嘉基公司會對這樣的結果欣喜若狂。畢竟,這是腫瘤學終極夢想中的“愛子”——對癌細胞中的致癌基因具有精確專一性的藥物。但在巴塞爾,汽巴-嘉基公司內部一片混亂。該公司已經與隔江相望的主要競爭對手製藥巨人山德士(Sandoz)合並為製藥巨頭諾華公司(Novartis)。對於諾華公司來說,CGP57148精確的專一性正是其致命的禍根。開發CGP57148成為供人類使用的臨床藥物需要進一步的動物試驗和臨床試驗,預計將耗資1~2億美元。而美國每年僅有幾千名患者受慢性粒細胞白血病折磨,花費上億美元隻能造福數千人,這讓諾華公司猶豫不決。
德魯克發現自己處在一個本末倒置的世界:學術研究者必須乞求製藥公司推動產品進行臨床試驗。諾華公司有大一堆可預見的借口:“這個藥……不會有效,它毒性太大,它賺不了錢。”1995年到1997年間,德魯克在巴塞爾和波特蘭之間飛來飛去,試圖說服諾華公司繼續進行該藥物的臨床開發。德魯克堅持:“要麼讓(藥物)進入臨床試驗,要麼授權給我。做一個決定!”如果諾華不製造這種藥物的話,德魯克認為可以讓另一家製藥公司來接手此事。他回憶說:“在最壞的情況下,我想我會在自己的地下室製造這種藥。”
他未雨綢繆,召集了另一批醫生團隊進行可行的慢性粒細胞白血病患者藥物臨床試驗,包括加州大學洛杉磯分校的查爾斯·索耶斯(CharlesSawyers)、休斯敦的血液學家穆薩·塔帕茲(MosheTalpaz)和倫敦哈姆斯密醫院的約翰·高曼(JohnGoldman),都是慢性粒細胞白血病領域的權威。德魯克說:“我自己診所裏的慢性粒細胞白血病患者已無藥可治了。每天從診所回到家,我都在心裏承諾要再推動諾華一下。”
1998年,諾華公司終於善心大發。同意合成並發放差不多剛夠給100名左右患者試用的少量CGP57148。德魯克可以放手一搏了,但機會隻有一次。而對於諾華公司來說,其有史以來最雄心勃勃的藥物研發項目,注定無法功德圓滿。
我在2002年秋天第一次聽說德魯克的藥物。當時我是麻省總醫院的住院醫師,在急診室給病人分診。一名實習醫生叫我看一名慢性粒細胞白血病中年患者起的疹子。聽了病情介紹,我憑直覺迅速做了決定。我推測病人曾接受過異體骨髓移植,而皮疹是即將到來的災難前奏。異體骨髓中的免疫細胞正在攻擊他自己的身體,這是“移植物對抗宿主的疾病”。他的預後是嚴峻的。需要對他施行類固醇、免疫抑製劑,並立即轉入移植科病房。