由於統治者的殘酷剝削，農民紛紛破產，流民相枕於道，加以災荒相繼不斷，廣大農民陷於死亡境地。桓帝末年，司隸及豫州一帶，“饑死者什四五，至有滅戶者”。因此，從和帝以來，農民的反抗鬥爭，幾乎連續不斷。到了桓、靈時期，農民起義更加頻繁，規模更大，範圍更廣。如桓帝時，公孫舉聚眾三萬人，在泰山、琅玡一帶起義，活動於青州、徐州、兗州等地。靈帝時，許昭在會稽起義，眾以萬數，自稱大將軍，與官軍奮戰多年。還有西北的羌族，長期堅持反抗鬥爭；南方少數民族起義，也接連不斷。在各地起義浪潮普遍高漲的情況下，終於爆發了更大規模的、全國性的農民大起義。這就是張角領導的黃巾大起義。
張角是巨鹿（今河北平鄉縣）人，太平道的首領，自稱為“大賢良師”。他以傳布太平道為名，利用行醫治病為手段，在農民中進行秘密活動，組織和發動農民起義。
張角還派遣8名弟子，分別到各地進行傳道。經過十幾年的努力，參加太平道的人越來越多，遍及青、徐、幽、冀、兗、豫、荊、揚八個州，入道的群眾多達數十萬人。他們將入道的群眾編為三十六方，大方一萬多人，小方六七千人，每方設“渠帥”一人，由張角統一領導。
中平元年（184），正值甲子年，張角準備發動起義。他們在道徒中傳播“蒼天已死，黃天當立，歲在甲子，天下大吉”四句起義口號。“蒼天”指東漢王朝，“黃天”指起義軍。還派人在京城洛陽的寺門及州郡官府的牆上，用白土寫上“甲子”兩個大字，作為起義的暗號和標誌。
同時，又派大方渠帥馬元義調荊、揚二州的數萬名起義群眾，趕到鄴縣（今河北臨漳縣）集中，配合京城及各地的起義。馬元義幾次到洛陽，聯係宦官封諝、徐奉等做內應，約定這年三月五日起義。但在二月間，起義軍的叛徒唐周，向東漢政府告密。東漢政府下令搜捕，馬元義在洛陽被捕犧牲，太平道的徒眾、百姓1000多人遭到殺害。同時，又下令冀州官府，搜捕張角等人。
張角得知計劃泄露，連夜派人通知各方，立即舉行起義。起義軍頭裹黃巾，作為標記，當時人稱為“黃巾”。
黃巾軍由張角統一指揮。張角自稱“天公將軍”，他的弟弟張寶稱“地公將軍”，張梁稱“人公將軍”。起義軍攻打州郡，焚燒官府，地方官吏聞風逃竄。在短短的幾天之內，全國各地紛紛響應，京師為之震動。
黃巾軍英勇善戰，戰果輝煌，沉重打擊了東漢王朝。麵對黃巾軍的節節勝利，東漢政府驚恐萬狀。他們調兵遣將，部署對洛陽的軍事防禦。首先任命外戚何進為大將軍，統率左右禦林軍，負責保衛京師；又在洛陽之外的八個重要關口，包括函穀、太穀、廣成、旋門、伊闕、轅、孟津、小平津等，設重兵加強防守。接著，分別派盧植、皇甫嵩、朱儁率領官軍，進攻黃巾軍的主力。
那時，黃巾軍的主力，分布在潁川、南陽、冀州三個地區。這年的四月，皇甫嵩、朱儁率領官軍四萬餘人，首先撲向潁川地區。潁川的黃巾軍在波才的領導下，主動迎戰，一舉擊敗朱儁所部官軍。皇甫嵩見勢不妙，領兵退守長社（今河南長葛縣東北）。黃巾軍乘勝追擊，把皇甫嵩圍困在長社。本來形勢發展對起義軍很有利，但是他們“依草結營”，給了敵人可乘之機。皇甫嵩乘風縱火，對起義軍發起突然襲擊；漢靈帝又派官兵來增援，結果起義軍失利，數萬名義軍遭到血腥屠殺。皇甫嵩和朱儁乘勝進攻汝南、陳國（今河南淮陽）的黃巾軍，波才率領的餘部和彭脫領導的黃巾軍，先後都受挫失敗。