在嚴峻的形勢麵前，元至正二十年（1360）三月，劉基終於決定去應天府——今日南京，觀察朱元璋對自己的真實態度。此時，他已經年近50了。離開青田時，他還不十分相信，拒絕了率軍前去的建議。他把部隊交給自己的弟弟劉陛和得力家人統率，要他們好生保衛家鄉，提防方國珍的進攻。
3投奔元璋，重創友諒
劉基到應天不久，就受到朱元璋的接見。朱元璋用上賓之禮接待了他，又命有司修禮賢館讓他住進去。劉基見朱元璋誠心誠意，自認為遇到了明主，馬上呈上時務18策，內析內外形勢，詳陳滅元興邦、掃除僭亂的大計方針。朱元璋聽後大喜過望，當即把他留在身邊參與機密謀劃，尊稱他為“老先生”、“漢之張良”。
劉基長期以來的願望終於實現，他的政治軍事才幹也得以一展。於是他運籌帷幄，出謀劃策，幫助朱元璋征東平西，走南闖北，逐鹿中原，幹出了一番驚天動地的事業，成了朱元璋智囊中的中心人物和忠心耿耿的謀士。甚至在他晚年將要告老還鄉之前，還不忘朱元璋帝業的鞏固。公元1371年，朱元璋雄心勃勃，既定中都，又銳意要滅擴廓軍。劉基臨歸青田前，還上了最後一道奏章說：“鳳陽雖帝鄉，但不是建都地。王保保不可輕視。”但朱元璋沒有認真考慮他的奏文，倉促發兵西征，結果大敗而歸。擴廓最終逃入西北沙漠，成為邊疆禍患。事後朱元璋大悔。
劉基初到應天，在軍事戰略上為朱元璋做了兩件大事。這個時期正是朱元璋的政治、軍事勢力發展壯大的至關重要的時刻。朱元璋起兵後，利用劉福通在北方抗擊元軍之際，揮兵南進，一路下滁州，取太平，占建康，攻江浙，軍事力量大增。但在政治上，他依然尊奉小明王韓林兒，受他的封爵，用龍鳳年號。至正二十一年(1361)元旦，朱元璋在南京中書省設禦座，遙拜小明王，行正且慶賀禮，文武百官齊拜，隻有劉基不拜。朱元璋問其緣故，劉基說：“他隻不過是個牧童而已，奉之何為?”劉基認為，在群雄四起之際，要成大業就必須擺脫別人的牽製，完成獨立。朱元璋聽後很是感動，後來終於廢掉了小明王韓林兒。
其時，另外有兩股勁敵。一是陳友諒，據湖廣，扼長江上遊；一是張士誠，稱霸蘇杭，占富庶之地。二者對朱元璋形成夾擊之勢，威脅很大。朱元璋決定主動出擊，打破腹背受敵的局麵。有人主張先打張士誠，他們認為張士誠力量薄弱，距離很近，容易取勝，且江南地區物產豐富，攻占後有利軍需。朱元璋問劉基的意見，劉基卻主張首先攻滅陳友諒。他說：“主公據有金陵，形勢險要，地理條件很好，但東南有張士誠，西北有陳友諒，兩人屢次為害於您。必須掃除二寇，無後顧之憂，才能北定中原。張士誠誌向狹小，隻圖保其地盤，不會有什麼作為，暫時可以不必管他；陳友諒則不同，他野心大，欲望高，是個最危險的敵人，擁有精兵巨艦，據我上遊，無時無刻不想滅掉我們。麵對這種形勢，在戰略上我們不能兩麵作戰，應當集中力量首先殲滅陳友諒。陳友諒消滅之後，張士誠勢孤力單，一舉可定。接著再北取中原，霸業可成。”