笛卡兒不語了。這一句話倒是打動了他：“那麼，好吧，可不能署我的真名。”就這樣，笛卡兒為了躲避迫害先後遷居了24次，換過13個城市。隻與麥爾賽納等少數朋友聯係，來往的書信也都由麥爾賽納轉寄。
在這樣的條件下，笛卡兒於1635年開始寫《折光學》、《大氣現象》和《幾何學》，於1636年12月寫完，由於出版商的催促，匆忙地寫了一個序言，幾經斟酌，把那些會引起教會反感的話刪去，一些不得不有的文字改得隱諱一點，這書定名為《談為了很好地引導其理性並在科學中探索真理的方法，外加折光學、大氣現象和幾何學，它們是這個方法的實驗》。這就是哲學史上著名的《科學中正確運用理性和追求真理的方法論》（簡稱《方法論》）
其實這是笛卡兒把《論宇宙或光》的主體部分整理成的三篇論文——數學史上劃時代的著作：《幾何學》、《屈光學》和《氣象學》。
1637年6月8日，《方法論》在萊頓匿名出版。笛卡兒沒有索取任何報酬。同時，為便於普通人閱讀並加以評判，他破除學術界用拉丁文的舊習，改用法文，采用自述體，樸實無華，通俗易懂。因而不僅是重要的哲學著作，也是法國文學史上傑出的散文作品。
《方法論》提倡科學和理性，反對經院哲學。他說，經院哲學隻能提供沽名釣譽的材料。懂得經院哲學的人，往往比不懂哲學的人更缺少理性。
在書中，他反對等級觀念，認為正確作判斷和辨別真假的能力“是人人天然地均等的”。之所以有差別，是由於思想方法不同。因此必須探尋正確的思想方法，創立為實踐服務的哲學，“才能成為自然的主人和統治者”。他認為數學是其他一切科學的思想和模範。他總結了卓越的自然科學家的研究方法，加以哲學上的概括和論證，提出了以數學方法為核心的演繹法。
笛卡兒認為，既存在著以“廣延”為其屬性的獨立的“物質實體”，又存在著以“思維”為其屬性的“精神實體”，它們都是“有限實體”，從而使他自己成為二元論的代表人物。他不否認上帝的存在，並且認為上帝作為“無限實體”，是“有限實體”的創造者和終極原因。不過，他又認為上帝一旦創造了宇宙，便不再進行幹預，而任天下萬物按一定的自然規律運動。
笛卡兒在他的著作中盡可能地避免與教會發生衝突。1639年他用拉丁文寫了他的一本主要的哲學著作《第一哲學沉思集，其中論證上帝的存在和靈魂的不滅》，但書中沒有講到靈魂不滅，隻談到靈魂與肉體是有分別的。麥爾賽納勸他把書名改一改，笛卡兒沒有同意，認為這個提法會引起巴黎神學院的重視，直到1642年再版時才把“靈魂不滅”改為“靈魂與肉體的區分”。書成後，他先後接到哲學家們和神學家們六組反駁意見，笛卡兒都一一做了答辯。
盡管笛卡兒小心翼翼地發表著作品，並且一再聲明自己承認上帝的存在，但是宗教勢力仍然沒能容忍他。
1641年12月，烏得勒支大學校長指控他是無神論者，1643年，烏得勒支市議會下令拘捕他。他不得不經常遷居，躲避迫害。