腫瘤基因治療若幹進展
美國洛杉磯兒童醫院神經外科主任開始對30例2至18歲複發性惡性星形細胞瘤病兒作腫瘤基因治療。腫瘤基因治療這一術語似乎突然闖進了當代的醫學領域。事實上,基因治療這一設想早在1966年就由5評34T31cm作了預言:通過修改和調節基因活動,或通過基因修複或替代,可達到治療癌症目的。當然,現今的腫瘤基因治療已經突破了了的的概念。腫瘤細胞是人體不正常細胞,毋需將其修複,隻要將其殺死即可。基於這個設想,提出采用轉基因手段將腫瘤細胞抑製或直接殺死,達到治療的目的。於是導出目前諸種腫瘤基因治療方案。
1腫癇基因治療方案
1.1細胞因子基因導人方案(也稱腫瘤疫苗方案)腫瘤免疫學的研究和臨床實踐,使人們認識到,人體許多細胞因子具有調節機體免疫功能,通過I淋巴細胞識別並殺傷腫瘤細胞。目前腫瘤臨床還在用的等細胞因子就是相應基因的產物。將這些細胞因子基因導人腫瘤細胞,並使腫瘤細胞分泌相應的細胞因子,激活機體T細胞,使之恢複免疫功能,繼而殺傷體內的腫瘤細胞。實驗證明:經基因修篩過的腫瘤細胞以及未修篩過的腫瘤細胞都會遭受激活的T細胞攻擊,從而達到治療目的。這一方案的優點在於調動了機體整體免疫水平,對癌轉移的病人也有益處。缺點是,每個病例都要在體外對病人手術取下的新鮮腫瘤細胞作培養,進行技術性很強的轉基因處理,爾後再輸入病人體內,其實驗操作時間很長,成功率也非百分之百。因此有人目前采用從病人外周血取得了細胞,對T細胞受體基因作修篩,使之能識別腫瘤細胞,再回輸病人。此法已在黑色素瘤肺轉移的病人身上取得成功,簡化了伐的過程。綜觀腫瘤疫苗方案,仍存在不少問題,如細胞因子表達水平及持續時間不夠,還發現細胞因子對腫瘤細胞的殺傷還存在著複雜的劑量效應。總之,一係列涉及腫瘤免疫學的基礎理論問題在腫瘤基因治療過程中又頑強地表現出來,因此該方案目前雖然用得很多,但成效並不太大。科學家們還在不斷努力改進,如對A一87基因、隻匸基因(組織相容性抗原複合物)等等進行深入的研究和巧妙運用,將會推進腫瘤疫苗的進一步發展。
1.2藥物抗性基因導人將 (多藥耐藥性基因)導人造血幹細胞,使之增強對化療藥物的抗藥性,在接受大劑量化療情況下仍能保持造血係統的穩定。此方案在理論上講得通,但實際效果並不理想,問題可能在於基因的功能發揮並沒有象預計的那樣好。
1.3藥物敏感基因導入這是比較有希望的方案。將基因導入腫瘤細胞,再靜脈注射藥物。導入腫瘤的汰基因的產物,促使滲人到腫瘤細胞的A合成過程中,造成腫瘤A複製障礙,致使腫瘤細胞自我滅亡。故也稱基因為腫瘤細胞的自殺基因。同時意外發現方案存在一種稱之為旁觀者效應的機製。當腫瘤細胞死亡後,基因可能被破碎的細胞質膜包起來,又可進人其他腫瘤細胞,於是隻需導人吐基因於少量的腫瘤細胞即可殺死許多腫瘤細胞,使這一方案具有很大的實用價值。本文開頭提到的就是用此方案治療兒童腦瘤病人。與此方案相類似的還有將抗癌基因?導入腫瘤細胞,野生型基因觸發細胞凋亡機製再使用順鉑治療病人。由於3基因使細胞發生凋亡過程,原有對順鉑的抗藥性就表現不出來。此方案在一定程度上可克服腫瘤細胞化療的耐藥性,因此很受臨床重視。
1.4反意順序藥物目前在用的已有但還隻是用在白血病細胞體外清洗,然後回輸病人的治療上。從理論上考慮,是下一世紀最有效的基因藥物,因為直接作用在靶基因的表達上,它起到基因表達的調控作用。但目前尚在研究開發階段,尚有許多複雜的技術難關有待解決。
2基因導入靶細胞
目前用得最多的是病毒載體法將基因導人靶細胞。經過許多學者的長期努力,采用基因拚接技術對天然病毒進行改造,使之適合臨床應用,同時已逐步建成病毒載體的包裝細胞,使病毒載體在包裝細胞內產生人造病毒。臨床實踐證明,這些病毒載體是安全有效的導入工具。病毒載體主要有逆轉錄病毒載體和腺病毒載體,並不斷有新的病毒載體出現。這些載體逐步商品化供臨床使用。缺點是,有些病毒載體會表達過多的病毒蛋白成分,造成人體免疫反應,這是亟待解決的問題。由於載體中的基因完全是人為設計和安排的,目前許多基礎研究人員正在致力於裝人有效的調控基因,提高基因的表達水平和穩定性。此外還有許多其他非病毒的導入方法,如脂質體法、配體法、微注射法和基因槍等等。引人注目的是基因直接注射法,因為這是臨床醫生最願意接受的方法,將治療基因直接注射到病人體內,起到治療作用。最新發現,將帶有治療基因的質粒,直接注射到動物體內,可使機體的體液免疫係統產生基因產物的抗體,使細胞免疫的T細胞對基因產物發生反應。這說明就可以使機體免疫係統產生反應,因此設想裸A就可能成為腫瘤疫苗,成為一種簡便的基因治療方法。隨著科學的發展,基因治療的研究和臨床應用正處於方興未艾的階段,雖然還存在各種各樣的困難和問題,但在短短的5年之中,已經進人臨床,這的確是一個創舉。
隨著分子生物學基礎研究的發展,以及人們對征服癌症的決心,腫瘤基因治療對人類醫學事業的發展將帶來光明的前景。
腎上腺意外瘤
隨著高分辨率影像診斷儀器如和磁共振(MRI)的應用,意外發現的腎上腺腫瘤增多。因為其他原因進行腹部CT或MRI檢查的患者,1~10%發現有腎上腺腫瘤,和屍檢資料的2~9%一致。腎上腺意外瘤大多是良性的,原發性腎上腺皮質癌的發生率少於1/25萬,腎上腺轉移癌約占癌症患者的27%。一旦發現存在腎上腺腫瘤,應該進行腫瘤分泌功能的檢查和良、惡性腫瘤的鑒別。
腎上腺腫瘤發生率的高低依次為醛固酮瘤、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌和糖皮質激素腺瘤。從純統計學的基礎出發,不管患者的臨床表現如何,腎上腺意外瘤的內分泌檢查應包括醛固酮、腎素活性、兒茶酚胺及其代謝物、皮質醇和氟美鬆抑製試驗。反過來,在發現腎上腺意外瘤後,通過采集病史和全麵體檢以明確患者是否存在持續性高血壓,是否存在陣發性血壓波動,是否存在低血鉀,是否存在向心性肥胖和皮膚改變等,對判斷腫瘤的功能狀態有幫助。