雙方都是誌在必得，但這是不對等的軍事較量。唐軍隻動用了二十分之一的軍隊，而且深入腹地。大食國幾乎是全國動員，傾所有軍力進擊唐軍。
三萬大唐聯軍長途奔襲，深入大食國七百餘裏，探知其怛羅斯城3隻有少量軍隊防守。高仙芝命令，立即向怛羅斯城進軍，想一舉拿下這座空城，作為他們進軍的橋頭堡。
唐軍加速向怛羅斯城前進，大食國一直注視著高仙芝的軍隊，在接到唐軍向怛羅城進軍的消息之後。駐巴士拉的東方總督艾布?穆斯林立即下達命令，其部將塞義德?本?侯梅德帶領八千部隊，日夜兼程，加上他們地形熟，搶先駐守了怛邏斯城中。
七月份高仙芝到達了中亞名城怛羅斯城下，唐軍到達城池時，已經不是一座空城了，對方早有準備。高仙芝雖然出乎意外，但箭在弦上，不得不發。不顧軍士的疲憊，立即發起攻擊，遭到了大食軍隊的頑強抵抗。
段秀實建議撤軍，高仙芝說道：“敵人隻有八千軍隊，能堅守幾日，加緊攻擊一舉拿下坦羅斯。”組織軍隊開始圍攻怛羅斯城，李嗣業手舞陌刀，衝向城門。塞義德?本?侯梅德在城樓上從容鎮靜，指揮軍隊用弓箭阻擊。
唐軍在城邊建立起駑箭陣地，伏遠駑、角弓駑等遠程打擊武器，射程遠，攻擊力強，大食兵士紛紛墜下。守將塞義德?親自在城樓上督戰，加強防守，不顧軍士的傷亡，嚴令軍士射擊，阻止唐軍衝鋒，雖然傷亡巨大，但保住了城池不失。
高仙芝攻城五天不克。大食元帥艾布?穆斯林贏得時間，親自帶領兩萬精兵趕往怛羅斯構築工事準備大戰。同時命令部將齊雅德和另一將領艾布達?烏德?哈裏德，以及本?伊卜拉欣?祖赫利召集河中的駐屯軍，各帶一萬人也迅速趕往怛羅斯城。
五萬阿拉伯援軍趕到，從背後襲擊唐軍，雙方在怛羅斯河兩岸，即今天的奧李?阿塔附近展開了決戰。
大食國的軍隊從數量和氣勢上都超過了唐軍，而唐軍在戰鬥力上占有上風。如果正規決戰，誰勝誰負還很難說。但唐朝的葛邏祿部雇傭兵見事不妙突然叛變，唐軍陣腳頓時大亂。
大食聯軍趁機出動重騎兵突擊唐軍陣營的中心，連續攻城五天的唐軍，此時已經疲憊不堪，在內外夾擊之下，再也支撐不住。
李嗣業勸高仙芝棄兵逃跑，段秀實當麵斥責這種行為是“憚敵而奔，非勇也；免己陷眾，非仁也”。高仙芝提槍上馬，衝向敵軍。其時唐軍在大食聯軍的衝擊下，已經潰不成軍。高仙芝浴血奮戰，但陣營已亂，無法組織有效抵抗。軍隊被衝散，他在夜色掩護下單騎逃脫。
李嗣業、段秀實收攏散兵遊勇向安西逃遁，途中恰逢中方聯軍中的拔汗那兵也潰逃至此，造成兵馬車輛擁擠堵塞道路。
李嗣業恐阿拉伯追兵趕到，不惜對盟軍大打出手，揮舞大棒斃殺百餘名同屬大唐聯軍的拔汗那軍士，才殺開一條血路，殘餘唐軍得以通過。好在大食國的軍隊沒有窮追猛打，唐軍逃脫。
高仙芝一人一騎向龜茲狂奔，途中碰上了李嗣業和段秀實，會合之後，立即收攏殘兵，重新整頓兵馬，逃回安西。清點人馬，唐軍損失慘重，兩萬人的安西精銳部隊幾乎全軍覆沒，陣亡和被俘各自近半，隻有千餘人得以身還。所有重裝備都丟棄在戰場上，車駑無一部回還。
注1：唐朝時期地名，現今的烏孜別克斯坦塔什幹。
注2：唐朝官銜名稱，從一品。
注3：唐朝時期地名，現今的哈薩克斯坦的江布爾城附近。