蔣介石能不利用與共產黨談判之機，企圖迅速地剿滅包括鄂豫皖邊區紅二十八軍在內的南方遊擊隊？
那時，南方紅軍遊擊隊雖然相對弱小，人數也有限，但卻是國共雙方都極為看重的一個戰略支點。這個“支點”是誰也不敢忽視的。南方各省紅軍遊擊隊浴血奮戰，堅韌不拔，其意義也就在此。
因此，西安事變之後，全國範圍內的內戰雖然基本上已停止，但南方各省遊擊區包括大別山區所麵臨的形勢，不是趨向緩和，而是顯得更加緊張和白熱化了。
1937年4月27日，國民黨中央軍事委員會將“豫鄂皖邊區主任公署”撤銷，成立‘鄂豫皖邊區督辦公署”，任命衛立煌為公署督辦，並授予他調整撤換轄區地方有關官員的權力，以期加強對鄂豫邊的“清剿”指揮。
衛立煌總結多次“清剿”失敗的教訓，強調切實貫徹“剿撫兼施”、“三分軍事七分政治”的“清剿”方針，要求國民黨各級政府與正規軍配合，加強防衛。強調在“清剿”紅軍主力的同時，對便衣隊也進行徹底“清剿”。然後，下達並部署了具體的“三個月秘密清剿”計劃。
由於紅二十八軍主力在鄂東北活動，所以，衛立煌把此次“清剿”的重點定在鄂東北。
5月，國民黨新的大規模“清剿”就全麵開始了。
這是最後一次，也是最凶狠的一次。
鄂豫皖邊遊擊區的形勢急轉直下，進入了三年遊擊戰爭最困難的時期。
但是，以高敬亭為首的紅二十八軍主要領導人卻沒能及時對敵人新的“清剿”。
在思想上引起高度重視。由於前三次反“圍剿”的勝利，他們或多或少都產生了一定程度的麻痹輕敵思想，對嚴酷的現實認識不足。致使紅二十八軍主力長期停滯於鄂東北一帶，正置於國民黨重點“清剿”區域內，由於延誤了轉移時機，結果陷入國民黨軍隊的重重包圍之中，倉促應戰，舍命突圍，致使紅二十八軍遭受了從未有過的損失。高敬亭不但沒有將主要精力放在部署反“清剿”上，行動上未作必要的準備，反而在鄂東北“整頓”道委，大規模開展錯誤的“肅反”鬥爭，使鄂東北地區和軍隊許多優秀的領導人遭到錯殺、錯押，嚴重影響和削弱了領導力量。而新任命的領導人，又缺乏指揮作戰的經驗，以致屢屢出現不應有的失誤。
“肅反”擴大化，一直是鄂豫皖邊遊擊區存在的問題。僅鄂東北道委書記，先後三任全被錯殺。1935年5月，錯殺蘆叢珠；1936年2月，又錯殺接任的羅作凡；1937年5月，再次錯殺卓有成績的陳守信。其他被錯殺的重要領導人先後還有鄂東北道委婦女部長張宗杏，光麻縣委書記蘆祖應，特委書記張賜福，紅羅光縣委書記吳昌夫、鄂東北獨立團政委陳明江，羅山縣委書記張以寬，英霍潛太四縣遊擊師政委劉正北，嶽西縣委書記劉寅賓等。羅破孝特委書記前後錯殺兩任，1936年2月，錯殺吳光陸，1937年5月，錯殺鄭定國。羅破孝第九路遊擊師長方忠厚，鄂東北獨立團團長秦賢安、政委黃仁廷等被撤職、扣押。就連戰功卓著的原紅八十二師師長林維先也曾被肅反罰做苦工。一次紅二一八團和苦工隊及部分群眾在九棵樹一帶籌糧，遭遇安徽省保安團兩個營的圍攻。這時紅二一八團已分散在白塔畈周圍，苦工隊一麵隱蔽在九棵樹山林裏；一麵派人向紅二一八團報告。當敵前衛營進入九棵樹時，早想“冤死不如戰死”的苦工隊，在林維先率領下掄起扁擔衝入敵群，與敵格鬥，敵火力難以施展，山林中像古戰場，勇士們與敵捉對兒廝殺，此時紅二一八團聞訊趕來，苦工隊越戰越勇，敵人大敗，紅二一八團得勝回到熊家河，高敬亭受此感動，將繳獲武器彈藥裝備了苦工隊，正式編為紅二一八團第三營，苦工隊摘掉了“待處置”的帽子，林維先由苦工隊長升為營長。
如今健在的紅二十八軍老人，跟隨高敬亭多年，對軍政委懷有深厚感情。但他們說，有一次，紅八十二師和三路遊擊師八百多人行至長山衝烏鳳溝時遭敵重兵包圍，從燕子河、長山衝突圍出來的紅八十二師有一百餘人；三路遊擊師有一百三十餘人；三路遊擊師師長高克文向高敬亭彙報說紅八十二師師長周世覺同誌犧牲了，高敬亭聽過彙報，卻含著淚水將高克文逮捕，後在熊家河將身負重傷的高克文同誌殺害。老人說，“他這樣做是錯誤的。”
鄂豫皖肅反擴大化惡性循環，大批優秀指揮人員遭到錯殺。錯押，給紅二十八軍以及鄂豫皖遊擊區帶來了重大損失，高敬亭應該負主要的、直接的責任。但在肅反問題上，高敬亭雖然錯殺了一些人，給革命帶來危害，又與張國燾不同。現在也很難說張國燾在肅反中究竟殺了哪些真正的反革命，而高敬亭在肅反中卻殺對了一些，並盡量實行少殺或不殺。何況肅反問題是紅四方麵軍時期，紅二十五軍時期沿襲下來的，高敬亭沒有得到上麵製止，在階級鬥爭錯綜複雜的環境下，繼續進行肅反，責任也不能全在高敬亭身上。就連他的愛妻，我黨優秀的婦女幹部張宗杏也被鄂東北道委書記羅作凡在卡房肅反殺害了。