1855年初，進攻江西九江、湖口，被太平軍重創，退守南昌。
1858年6月，曾國藩奉詔出辦浙江軍務。12月，作《愛民歌》以訓湘軍。
1860年，清軍江南大營徹底敗潰後，加兵部尚書銜，授兩江總督，以欽差大臣督辦江南軍務。從此，不但擁有兵權，而且掌握地方大權。
1861年9月，督其弟曾國荃攻陷安慶。11月，加太子少保銜，奉命統轄江蘇、安徽、江西、浙江四省軍務。旋向朝廷舉薦左宗棠督辦浙江軍務、李鴻章出任江蘇巡撫。
1862年，以安慶為大本營，命曾國荃部沿江東下，直逼天京；命左宗棠部自江西進攻浙江；命李鴻章部自上海進攻蘇南，對太平天國實行戰略包圍。10月，湘軍與李秀成等部數十萬太平軍在天京城外激戰，持續圍困天京。至1864年7月，終於攻破天京城池，完成對太平天國起義的鎮壓。朝廷褒功，封曾國藩為一等毅勇侯，加太子太傅，賞雙眼花翎。
1865年5月，曾國藩奉命督辦直隸（約今河北）、山東、河南三省軍務，鎮壓撚軍。他駐營徐州，先後采取重點設防、憑河築牆、查辦民圩的方略，欲在黃河、淮河之間，運河以西，沙河、賈魯河以東的區域殲滅撚軍，因師久無功，次年冬清廷改派李鴻章接替，命其回兩江總督本任。
1868年（同治七年）4月，奉上諭改授為武英殿大學士。8月，奉命調任直隸總督。
1869年（同治八年）8月，作《勸學篇示直隸士子》，提出儒學有義理、考據、經濟、辭章四科，唯義理為治學根本。
1870年（同治九年）9月，兩江總督馬新貽遇刺身亡，曾國藩調任兩江總督。
1872年（同治十一年）3月因病去世。清廷聞訃，輟朝三日。追贈太傅，諡文正。
曾國藩畢生崇尚程朱理學，但重視采用西方技術，主張學習西方的先進科技，曾在安慶、南京、上海等地創辦近代軍事工業實體，成為清末興辦洋務的洋務派的首創者。他是清朝由盛轉衰時期的力挽狂瀾的中心人物，在政治、軍事、經濟、文化產生了令人注目的影響，成為中國近代史上最顯赫和最具爭議的人物。
曾國藩一生著述頗多，後人輯其所著詩、文、奏章、批牘等為《曾文正公全集》。但以他的《家書》流傳最廣，影響最大。光緒五年（1879年），也就是曾國藩死後7年，傳忠書局刻印了由李瀚章、李鴻章編校的《曾文正公家書》。其家族後代多出官宦，如其長子曾紀澤等。